Блокаторы кальциевых каналов список препаратов от давления. Список препаратов блокаторов кальциевых каналов – характеристика, область применения. Фармакокинетика и связанные с ней особенности назначения отдельных препаратов

Подробное описание самых часто назначаемых блокаторов кальциевых каналов.

Блокаторы кальциевых каналов (сокращенно БКК), или антагонисты кальция (сокращенно АК) – это группа медикаментов, представители которой предотвращают вход кальция внутрь клеток через кальциевые каналы. БКК действуют на:

Кардиомиоциты (клетки сердечной мышцы) – снижают сократительность сердца.
Проводящую систему сердца – замедляют частоту сердечных сокращений (ЧСС).
Гладкие мышцы сосудов – расширяют венечные и периферические артерии.
Миометрий – снижают сократительную активность матки.

Кальциевые каналы – это белки в клеточной мембране, содержащие поры, пропускающие кальций. Благодаря входу кальция внутрь клеток происходят сокращение мышц, высвобождение нейромедиаторов и гормонов. Существует много видов кальциевых каналов, но большинство БКК (кроме цилнидипина) действует лишь на их медленный L-тип. Именно этот тип кальциевых каналов играет основную роль в попадании ионов кальция внутрь гладкомышечных клеток и кардиомиоцитов.

Нажмите на фото для увеличения

Также существуют и другие виды кальциевых каналов:

P-тип – размещаются в клетках мозжечка.
N-тип – локализуются в головном мозге.
R – размещаются в клетках мозжечка и других нейронах.
T – размещаются в нейронах, клетках с пейсмейкерной активностью, остеоцитах (клетки костной ткани).

БКК чаще всего назначают для лечения артериальной гипертензии (АГ) и стенокардии (ИБС), особенно при сочетании этих заболеваний с сахарным диабетом. АК применяют для лечения определенных аритмий, субарахноидального кровоизлияния, синдрома Рейно, профилактики кластерной головной боли и предотвращения досрочных родов.

Чаще всего БКК назначают кардиологи и терапевты. Самостоятельное использование БКК запрещено из-за опасности развития тяжелых осложнений.

Группы БКК

В клинической практике выделяют следующие группы БКК:

Дигидропиридины (группа нифедипина) – действуют в основном на сосуды, поэтому применяются для лечения АГ.
Фенилалкиламины (группа верапамила) – действуют на миокард и проводящую систему сердца, поэтому назначаются в основном для лечения стенокардии и аритмий.
Бензодиазепины (группа дилтиазема) – промежуточная группа, обладающая свойствами дигидропиридинов и фенилалкиламинов.

Выделяют 4 поколения БКК:

1 поколение – нифедипин, верапамил, дилтиазем.
2 поколение – фелодипин, исрадипин, нимодипин.
3 поколение – амлодипин, лерканидипин.
4 поколение – цилнидипин.

Механизм действия

БКК связываются с рецепторами медленных кальциевых каналов, через которые в клетку попадает большая часть ионов кальция. Кальций участвует в функционировании синусового и атриовентрикулярного узлов (регулируют сердечный ритм), в сокращениях кардиомиоцитов и гладких мышц сосудов.

Влияя на эти каналы, БКК:

Ослабляют сокращения сердца, уменьшая его потребность в кислороде.
Снижают тонус сосудов и устраняют их спазм, уменьшая артериальное давление (АД).
Уменьшают спазм венечных артерий, благодаря чему усиливается кровоснабжение миокарда.
Замедляют ЧСС.
Ухудшают агрегацию тромбоцитов.
Противодействуют образованию новых атеросклеротических бляшек, подавляют деление гладкомышечных клеток сосудистой стенки.

Каждый из отдельных препаратов не обладает сразу всеми этими свойствами. Одни из них больше влияют на сосуды, другие – на сердце.

Показания к применению

Блокаторы кальциевых каналов врачи назначают для лечения следующих заболеваний:

АГ (повышенное АД). Вызывая расширение сосудов, БКК снижают системное сосудистое сопротивление, что снижает уровень АД. Эти препараты влияют преимущественно на артерии и имеют минимальное действие на вены. БКК входят в пять основных групп антигипертензивных лекарственных средств.
Стенокардия (боль в области сердца). БКК расширяют сосуды и уменьшают сократительность сердца. Системная вазодилатация, вызванная применением дигидропиридинов, снижает АД, благодаря чему падает нагрузка на сердце, что приводит к уменьшению его потребностей в кислороде. БКК, действующие преимущественно на сердце (верапамил, дилтиазем), снижают ЧСС и ослабляют сокращения сердца, что приводит к уменьшению его потребностей в кислороде, делая их эффективными средствами от стенокардии. БКК также могут расширять венечные артерии и предотвращать их спазм, улучшая кровоснабжение миокарда. Благодаря этим эффектам, БКК – вместе с бета-блокаторами – являются основой фармакотерапии стабильной стенокардии.
Наджелудочковые аритмии. Некоторые БКК (верапамил, дилтиазем) влияют на синусовый и атриовентрикулярный узел, благодаря чему они могут эффективно восстанавливать нормальный сердечный ритм у пациентов с фибрилляцией или трепетанием предсердий.
Болезнь Рейно (спастическое сужение сосудов, чаще всего поражающее кисти и стопы). Применение нифедипина способствует устранению спазма артерий, благодаря чему уменьшает частоту и тяжесть приступов болезни Рейно. Иногда с этой целью используют амлодипин или дилтиазем.
Кластерная головная боль (повторяющиеся приступы очень сильной боли в одной половине головы, обычно вокруг глаза). Верапамил помогает уменьшить тяжесть приступов.
Расслабление мышц матки (токолиз). Иногда врачи применяют нифедипин для предотвращения преждевременных родов.
Гипертрофическая кардиомиопатия (болезнь, при которой возникает сильное утолщение стенок сердца). Блокаторы кальциевых каналов (верапамил) ослабляют сокращения сердца, поэтому их назначают для лечения гипертрофической кардиомиопатии в случае наличия у пациентов противопоказаний к приему бета-блокаторов.
Легочная гипертензия (повышения давления в легочной артерии). Для лечения легочной гипертензии назначают нифедипин, дилтиазем или амлодипин.
Субарахноидальное кровоизлияние (кровоизлияние в пространство, окружающее головной мозг). Для предотвращения спазма сосудов применяют нимодипин, который обладает селективным влиянием на церебральные артерии.

Противопоказания

Блокаторов кальциевых каналов препараты имеют свои противопоказания, которые четко прописаны в инструкции к лекарственному средству. Например:

Средства из групп верапамила и дилтиазема противопоказаны пациентам с брадикардией, патологией проводящей системы сердца или систолической сердечной недостаточностью. Также их нельзя назначать больным, уже принимающим бета-блокаторы.
Все антагонисты кальция противопоказаны пациентам с низким артериальным давлением, нестабильной стенокардией, тяжелым аортальным стенозом.
БКК не применяют у беременных и кормящих грудью женщин.

Побочные эффекты

Побочные эффекты БКК зависят от свойств группы этих средств:

Действие на миокард может вызвать гипотонию и сердечную недостаточность.
Действие на проводящую систему сердца может привести к появлению блокад или аритмий.
Влияние на сосуды иногда вызывает приливы, отеки, головные боли, сыпь.
Другие побочные эффекты включают запоры, гинекомастию, повышенную чувствительность к солнечному свету.

Дигидропиридиновые БКК

Дигидропиридины – наиболее часто назначаемые антагонисты кальция. Эти лекарственные средства применяют преимущественно для снижения АД. К самым известным препаратам из этой группы принадлежат:

Нифедипин – это один из первых БКК, который действует преимущественно на сосуды. Назначают для снижения АД при гипертонических кризах, устранения симптомов вазоспастической стенокардии, лечения болезни Рейно. Нифедипин редко обостряет сердечную недостаточность, так как ухудшение сократительности миокарда компенсируется уменьшением нагрузки на сердце. Существуют препараты с длительным действием, которые применяются для лечения АГ и стенокардии.
Никардипин – этот препарат, подобно нифедипину, влияет сосуды. Используется для предотвращения приступов стенокардии и лечения АГ.
Амлодипин и фелодипин – одни из самых часто назначаемых БКК. Действуют на сосуды, не ухудшают сократительность сердца. Обладают длительным действием, благодаря чему их удобно применять для лечения АГ и стенокардии. Их применение особенно полезно при вазоспастической стенокардии. Побочные эффекты связаны с расширением артерий (головная боль, приливы), они могут проходить за несколько дней.
Лерканидипин и исрадипин – по характеристикам подобны нифедипину, применяются только для лечения артериальной гипертензии.
Нимодипин – этот препарат обладает селективным действием артерии головного мозга. Благодаря этому свойству, нимодипин применяется для предотвращения вторичного спазма церебральных артерий при субарахноидальном кровоизлиянии. Для лечения других цереброваскулярных заболеваний нимодипин не используют, так как доказательства эффективности его применения с этими целями отсутствуют.

Побочные действия всех дигидропиридиновых БКК связаны с расширением сосудов (головная боль, приливы), они могут исчезать в течение нескольких дней. Также часто развиваются отеки на ногах, которые тяжело устраняются диуретиками.

Фенилалкиламины

Блокаторы кальциевых каналов из этой группы влияют преимущественно на миокард и проводящую систему сердца, поэтому чаще всего назначаются для лечения стенокардии и аритмий.

Практически единственным применяемым в клинической медицине БКК из группы фенилалкиламинов является верапамил. Этот препарат ухудшает сократительность сердца, а также влияет на проводимость в атриовентрикулярном узле. Вследствие таких эффектов верапамил применяется для лечения стенокардии и наджелудочковых тахикардий. Побочные эффекты включают усиление сердечной недостаточности, брадикардию, падение артериального давления, усугубление нарушений проводимости в сердце. Применение верапамила противопоказано у пациентов, уже принимающих бета-блокаторы.

Бензодиазепины

Бензодиазепины занимают промежуточное место между дигидропиридинами и фенилалкиламинами, поэтому они могут как расширять сосуды, так и ухудшать сократительность сердца.

Примером бензодиазепов является дилтиазем. Этот препарат чаще всего применяется при стенокардии. Существует форма выпуска пролонгированного действия, который назначают для лечения АГ. Так как дилтиазем влияет на проводящую систему сердца, его следует с осторожностью комбинировать с бета-блокаторами.

Другие меры предосторожности при применении БКК

Любой препарат из группы БКК можно применять лишь по назначению врача. Следует учитывать следующие моменты:

Если вы принимаете препарат из группы БКК, вам нельзя пить грейпфрутовый сок. Этот запрет связан с тем, что он увеличивает количество поступающего в кровь лекарственного средства. В результате этого у вас может внезапно упасть артериальное давление, что иногда достаточно опасно. Грейпфрутовый сок влияет почти на все блокаторы кальциевых каналов, кроме амлодипина и дилтиазема. Сок из апельсинов и других фруктов можно пить.
Проконсультируйтесь с врачом перед тем, как начать принимать любые препараты, включая фитотерапевтические средства, в комбинации с антагонистами кальция.
Будьте готовы к длительному применению БКК при лечении АГ. Некоторые пациенты самостоятельно прекращают принимать антигипертензивные препараты, как только уровень их артериального давления нормализуется, однако такие действия могут поставить под угрозу их здоровье.
Если вы имеете стенокардию и внезапно перестали принимать данные блокаторы – у вас может возникнуть боль в области сердца.

Блокаторы кальциевых каналов: обзор препаратов

Блокаторы кальциевых каналов, или антагонисты кальция (АК) – это лекарственные вещества, тормозящие вход ионов кальция внутрь клеток по кальциевым каналам.

Кальциевые каналы представляют собой белковые образования, через которые по направлению в клетку и из клетки двигаются ионы кальция. Эти заряженные частицы участвуют в образовании и проведении электрического импульса, а также обеспечивают сокращение мышечных волокон сердца и сосудистых стенок.

Антагонисты кальция активно используются в терапии ишемической болезни сердца, гипертонической болезни и нарушений сердечного ритма.

Механизм действия

Эти препараты замедляют поступление кальция в клетки. При этом расширяются коронарные сосуды, улучшается кровоток в сердечной мышце. В результате улучшается снабжение миокарда кислородом и выведение из него продуктов обмена веществ.

Снижая частоту сокращений сердца и сократимость миокарда, АК уменьшают потребность сердца в кислороде. Эти лекарства улучшают диастолическую функцию миокарда, то есть его способность расслабляться.

АК расширяют периферические артерии, способствуя снижению артериального давления.

Некоторые средства из этой группы (верапамил, дилтиазем) имеют антиаритмические свойства.

Эти препараты уменьшают агрегацию («склеивание») тромбоцитов, препятствуя образованию тромбов в коронарных сосудах. Они проявляют антиатерогенные свойства, улучшая показатели холестеринового обмена. АК защищают клетки, подавляя процессы перекисного окисления липидов и замедляя выход в цитоплазму опасных лизосомальных ферментов.

Классификация в зависимости от химического строения

АК в зависимости от химической структуры делятся на три группы. В каждой из групп выделяют препараты I и II поколений, отличающиеся друг от друга избирательностью («целенаправленностью») действия и длительностью эффекта.

1 поколение: верапамил (изоптин, финоптин);
2 поколение: анипамил, галлопамил, фалипамил.

1 поколение: дилтиазем (кардил, дилзем, тилзем, дилакор);
2 поколение: алтиазем.

1 поколение: нифедипин (коринфар, кордафен, кордипин, фенигидин);
2 поколение: амлодипин (норваск), исрадипин (ломир), никардипин (карден), нимодипин, нисолдипин (сискор), нитрендипин (байпресс), риодипин, фелодипин (плендил).

Производные дифенилалкиламина (верапамил) и бензотиазепина (дилтиазем) действуют и на сердце, и на сосуды. У них выражено антиангинальное, антиаритмическое, гипотензивное действие. Эти средства уменьшают частоту сокращений сердца.

Производные дигидропиридина расширяют сосуды, обладают антигипертензивным и антиангинальным действием. Они не используются для лечения аритмий. Эти препараты вызывают увеличение частоты сердечных сокращений. Их эффект при стенокардии напряжения и гипертонической болезни более выражен, чем у первых двух групп.

В настоящее время широко используются производные дигидропиридина II поколения, в частности, амлодипин. Они обладают большой продолжительностью действия и хорошо переносятся.

Показания к применению

Стенокардия напряжения

Для длительной терапии стенокардии напряжения применяются верапамил и дилтиазем. Они наиболее показаны у молодых больных, при сочетании стенокардии с синусовой брадикардией, артериальной гипертензией, бронхиальной обструкцией, гиперлипидемией, дискинезией желчевыводящих путей, склонностью к диарее. Дополнительными показаниями к выбору этих препаратов являются облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей и цереброваскулярная недостаточность.

Во многих случаях показана комбинированная терапия, сочетающая дилтиазем и бета-адреноблокаторы. Сочетание АК с нитратами не всегда эффективно. Комбинация бета-блокаторов и верапамила может применяться с большой осторожностью, чтобы избежать возможной выраженной брадикардии, артериальной гипотонии, нарушения сердечной проводимости и снижения сократимости миокарда.

Инфаркт миокарда

При трансмуральном инфаркте миокарда («с зубцом Q») АК не показаны.

Гипертоническая болезнь

АК способны вызывать обратное развитие гипертрофии левого желудочка, защищают почки, не вызывают нарушений обмена веществ. Поэтому они широко используются в терапии гипертонической болезни. Особенно показаны производные нифедипина II поколения (амлодипин).

Эти препараты особенно показаны при сочетании артериальной гипертензии со стенокардией напряжения, нарушениями липидного обмена, обструктивными заболеваниями бронхов. Они помогают улучшить функцию почек при диабетической нефропатии и хронической почечной недостаточности.

Препарат «Нимотоп» особенно показан при сочетании гипертензии и цереброваскулярной недостаточности. При нарушениях ритма и гипертонии особенно рекомендуют использовать препараты групп верапамила и дилтиазема.

Нарушения сердечного ритма

В лечении аритмий применяются средства из групп верапамила и дилтиазема. Они замедляют проводимость сердца и снижают автоматизм синусового узла. Эти медикаменты подавляют механизм re-entry при суправентрикулярных тахикардиях.

АК применяются для купирования и профилактики приступов суправентрикулярной тахикардии. Они также помогают снизить частоту сокращений сердца при фибрилляции предсердий. Назначаются эти медикаменты и для лечения суправентрикулярной экстрасистолии.

При желудочковых нарушениях ритма АК неэффективны.

Побочные эффекты

АК ухудшают способность миокарда к сокращению (отрицательное инотропное действие), замедляют ритм сердца (отрицательное хронотропное действие), замедляют атриовентрикулярную проводимость (отрицательное дромотропное действие). Эти побочные эффекты более выражены у производных верапамила и дилтиазема.

Довольно редко возникают побочные эффекты со стороны кожи. Они проявляются покраснениями, сыпью и зудом, дерматитом, васкулитом. В тяжелых случаях вероятно развитие синдрома Лайелла.

Синдром отмены

После внезапного прекращения приема АК гладкая мускулатура коронарных и периферических артерий становится гиперчувствительной к ионам кальция. В результате развивается спазм этих сосудов. Он может проявиться учащением приступов стенокардии, повышением артериального давления. Синдром отмены менее характерен для группы верапамила.

Противопоказания

В связи с разницей в фармакологическом действии препаратов противопоказания для разных групп различаются.

Производные верапамила и дилтиазема не должны назначаться при синдроме слабости синусового узла, атриовентрикулярной блокаде, систолической дисфункции левого желудочка, кардиогенном шоке. Они противопоказаны при уровне систолического артериального давления ниже 90 мм рт. ст., а также синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта с антероградным проведением по дополнительному пути.

Препараты из групп верапамила и дилтиазема относительно противопоказаны при дигиталисной интоксикации, выраженной синусовой брадикардии (менее 50 ударов в минуту), склонности к тяжелым запорам. Они не должны комбинироваться с бета-адреноблокаторами, нитратами, празозином, хинидином и дизопирамидом, потому что в этом случае существует опасность резкого снижения артериального давления.

Блокаторы кальциевых каналов, они же антагонисты кальция: классификация, механизм действия и список препаратов от гипертонии

Антагонисты кальция представляют собой группу лекарственных препаратов, которые имеют видимые различия по химической структуре и идентичный механизм воздействия.

Процесс влияния на организм заключается в следующем: происходит моментальное торможение проникновения ионов кальция в клетки сердечной мышцы, а также артерии, вены и капилляры по соответствующим канальцам. На данный момент нарушение баланса этого вещества в структурах тела и крови считается одной из основных причин появления гипертонической болезни.

Кальций принимает активное участие в перенаправлении сигналов от нервов к внутриклеточным структурам, которые подталкивают наименьшие единицы жизни сокращаться. При повышенном давлении концентрация рассматриваемого вещества бывает крайне низкой, а вот в клетках, напротив, высокой.

Вследствие этого сердечная мышца и сосуды демонстрируют яркую реакцию на влияние гормонов и иных биологически активных веществ. Так что собой представляют антагонисты кальция и для чего они нужны?

Чтобы снизить давление, сохранив сосуды, лучше с утра перед завтраком добавьте в чай..

Роль кальция в организме человека

По процентному соотношению данное вещество занимает пятое место среди всех минеральных компонентов, имеющихся в организме. Примерно 2% массы тела взрослого человека приходится именно на него. Он нужен для прочности и здоровья костной ткани, которая составляет скелет.

Главным источником кальция является молоко и производные продукты из него.

Невзирая на некоторые общеизвестные факты, он нужен и для других процессов, протекающих в каждом организме. Все знают о том, что кальций занимает главное место в перечне обязательных веществ, необходимых для нормального развития костей и зубов.

Особенно он нужен новорожденным, детям и подросткам, поскольку их организм находится на начальной стадии развития. Тем не менее, людям всех возрастов он так же крайне необходим. Важно, чтобы ежедневно им была обеспечена суточная доза этого незаменимого минерала.

Если в молодые годы кальций нужен для правильного формирования скелета и зубов, то, когда тело постепенно изнашивается, он приобретает совершенно иное предназначение - поддержание силы и упругости костей.

Еще одной категорией людей, которой он необходим в достаточном количестве, являются женщины, ждущие ребенка. Это объясняется тем, что плод должен получать свою порцию этого минерала из организма матери.

Кальций необходим для поддержания нормальной работоспособности сердечной мышцы. Он принимает активное участие в ее работе, а также помогает регулировать сердцебиение. Именно по этой причине каждому живому организму важно получать правильное количество этого химического элемента.

Поскольку сердце является органом, который отвечает за снабжение всех частей тела кровью, то при его плохой работе будут страдать все системы организма. Еще следует отметить, что минерал используется человеческим телом для того, чтобы привести мышцы в движение.

При его дефиците работоспособность мускулатуры резко ухудшится. Кровяное давление зависит от биения сердца, а кальций понижает его уровень. Именно поэтому целесообразно начать прием данного незаменимого вещества.

Что касается нервной системы, то минерал играет немаловажную роль в ее правильной работе без сбоев и нарушений.

Он питает ее окончания и помогает осуществлять импульсы. Если же в организме будет прослеживаться дефицит этого вещества, то нервы начнут использовать неприкосновенные стратегические запасы, которые обеспечивают плотность костей.

Избыток кальция

Для начала необходимо ознакомиться с основными признаками накапливания чрезмерного количества кальция:

тошнота и рвота;
полное отсутствие аппетита;
запоры, метеоризм;
учащенное сердцебиение и нарушение работы сердца;
появление заболеваний, связанных с органами выделения, в частности, с почками;
быстрое ухудшение ранее стабильного психического состояния вплоть до появления галлюцинаций;
слабость, сонливость, усталость.

Избыток данного вещества связан с проблемой поступления в организм витамина D. Именно поэтому все вышеперечисленные симптомы не всегда говорят о том, что в организме имеются нарушения усвоения только одного кальция.

Ярко выраженные симптомы данного явления отмечаются не сразу и далеко не у всех. Отправной точкой этого процесса является длительное и чрезмерное употребление органических молочных продуктов. Помимо этого, увеличенная концентрация данного минерала диагностируется при наличии злокачественных образований органов дыхания, молочных желез, а также простаты у мужчин.

Классификация антагонистов кальция

Препараты антагонисты кальция подразделяют на несколько видов в зависимости от химической структуры:

производные фенилалкиламина (Верапамил, Анипамил, Девапамил, Тиапамил, Тиропамил);
производные бензотиазепина (Дилтиазем, Клентиазем);
производные дигидропиридина (Амлодипин, Барнидипин, Исрадипин, Фелодипин и т. д.).

В основном используются дигидропиридиновые и недигидропиридиновые кальциевые блокаторы в зависимости от назначения.

атеросклероз сонных артерий;
суправентикулярная тахикардия.

Механизм действия

Так что такое антагонисты кальция? Это медикаментозные средства, которые отличаются способностью эффективно снижать уровень кровяного давления, как верхнего, так и нижнего.

В основном их активное действие прослеживается у людей пожилого возраста.

Ингибиторы кальциевых каналов считаются селективными блокаторами, которые размещены в синоатриальных и атриовентрикулярных путях, волокнах Пуркинье, миофибриллах миокарда, гладкомышечных клетках артерий, вен, капилляров, а также скелетных мышцах.

Блокаторы кальция способны улучшать проходимость артерий, вен и мелких капилляров, а также обладают такими эффектами:

антиангинальный;
антиишемический;
понижение высокого кровяного давления;
органопротективный (кардиопротективный, нефропротективный);
антиатерогенный;
нормализация сердечного ритма;
снижение давления в легочной артерии и дилатация бронхов;
снижение агрегации тромбоцитов.

Показания

Препараты антагонисты назначаются при артериальной гипертонии средней тяжести, гипертоническом кризе, а также других видах повышенного давления в сосудах.

Перечень препаратов

Амлодипин. Он относится к БМКК препаратам, которые применяют для устранения данного заболевания в однократной дозировке 5 мг в сутки. При необходимости можно увеличивать количество активного вещества до 10 мг. Его нужно принимать один раз в день;
Фелодипин. Максимальная доза составляет 9 мг в сутки. Его можно принимать только один раз в 24 часа;
Нифедипин-ретард. Допускается прием от 40 до 78 мг дважды в день;
Лерканидипин. Оптимальное количество данного лекарства для устранения симптомов гипертонии должно составлять от 8 до 20 мг в сутки. Принимать его нужно только один раз в день;
Верапамил-ретард. Максимальная однократная дозировка этого препарата-ингибитора кальциевых каналов составляет 480 мг в день.

Противопоказания

Несмотря на высокую действенность, все антагонисты кальция имеют определенные противопоказания. Это, в первую очередь, касается появления побочных эффектов, которые затрагивают органы сердечно-сосудистой системы.

Как правило, может пострадать миокард. Нарушаются его основные функции, вплоть до появления снижения сократимости сердечной мышцы.

тахикардия;
брадикардия;
гипотония;
сердечная недостаточность со сниженной систолической функцией левого желудочка;
беременность и лактация;
синдром слабости синусового узла.

Согласно проведенным исследованиям, было выявлено, что антагонист калия, как и кальция, подавляет чрезмерное продуцирование гормона поджелудочной железы человека, блокируя тем самым вход ионов рассматриваемого минерала в бета-клетки.

Инсулин играет не последнюю роль в повышении артериального давления, оказывая сильное влияние на выделение «возбуждающих» гормонов, утолщение стенок сосудов и задержку солей в организме.

Видео по теме

Обзор препаратов от гипертонии из группы антагонистов кальция:

Людям пожилого возраста и беременным женщинам следует использовать максимально низкие дозировки этих препаратов. Только таким образом организму не будет нанесен серьезный вред. Желательно для назначения и определения необходимой дозировки обратиться к собственному кардиологу. Перед приемом блокаторов кальция нужно ознакомиться с инструкцией и противопоказаниями в ней, чтобы удостовериться в безопасности лекарства.

Как победить ГИПЕРТОНИЮ дома?

Чтобы избавиться от гипертонии и очистить сосуды, нужно.

Антагонисты кальция: список препаратов, действие, показания

«Молчащая» проблема здоровья, как называют артериальную гипертензию, требует обязательного медикаментозного вмешательства. Лучшие умы мира непрестанно находятся в поиске новых и новых препаратов, регулирующих кровяное давление, улучшающих кровообращение и предупреждающих такие опасные последствия гипертонии, как инфаркт или инсульт. Существует много различных групп фармацевтических средств, на которые возложена данная задача.

Антагонисты кальция (АК) представляют одну из этих групп и, имея ряд позитивных качеств, считаются одним из лучших вариантов среди гипотензивных средств в целом. Они сравнительно мягко действуют, не богаты на побочные эффекты, которые, если и имеют место, то проявляются довольно слабо.

Когда кальция становится слишком много?

Препараты данной группы (антагонисты кальция) специалисты называют, как кому нравится: блокаторами «медленных» кальциевых каналов (БКК), блокаторами входа ионов кальция, антагонистами ионов кальция. Однако при чем тут кальций, почему его нельзя пускать в клетку, если он сокращает мышцы, в том числе, и сердечную, где расположены эти каналы, по какой причине столь велико к ним внимание и вообще - в чем суть механизма действия этих лекарственных средств?

Физиологическая активность свойственна исключительно ионизированному кальцию (Са ++), то есть, не связанному с белками. В ионах Са очень нуждаются мышечные клетки, которые используют его для своего функционирования (сокращения), следовательно, чем больше этого элемента находится в клетках и тканях, тем большей силой сокращения они обладают. Но всегда ли это полезно? Чрезмерное накопление ионов кальция приводит к излишнему напряжению мышечных волокон и перегрузке, поэтому в клетке он должен находиться в неизменном количестве, иначе процессы, зависимые от этого элемента будут нарушены, потеряют свою периодичность и ритмичность.

схема перегрузки кардиомиоцитов ионами кальция

Каждая клетка сама поддерживает концентрацию кальция (натрия, калия) на нужном уровне посредством каналов, расположенных в фосфолипидной мембране, отделяющей цитоплазму от межклеточного пространства. Задача каждого канала состоит в осуществлении контроля над прохождением в одном направлении (то ли внутрь клетки, то ли наружу) и распределением определенных ионов (в данном случае – кальция) в самой клетке или за ее пределами. Что касается кальция, то следует отметить его очень высокое стремление любым путем попасть внутрь клетки из межклеточного пространства. Следовательно, некоторые КК нужно заблокировать, чтобы они не пропускали пытающиеся войти в клетку излишние ионы кальция и таким образом защитили мышечные волокна от избыточного напряжения (механизм действия АК).

Для нормального функционирования кальциевых каналов, помимо Са ++ , необходимы катехоламины (адреналин и норадреналин), которые активируют КК, однако, в связи с этим, совместное применение антагонистов ионов кальция и β-блокаторов (за исключением препаратов, относящихся к группе нифедипина) нежелательно, поскольку возможно чрезмерное угнетение функции каналов. Кровеносные сосуды от этого не очень пострадают, а вот миокард, получив двойной эффект, может ответить развитием атриовентрикулярной блокады.

Существует несколько типов кальциевых каналов, однако механизм действия антагонистов ионов кальция направлен только на медленные КК (L-тип), которые содержат различные гладкомышечные ткани:

Синоатриальные пути;
Атриовентрикулярные пути;
Волокна Пуркинье;
Миофибриллы сердечной мышцы;
Гладкая мускулатура кровеносных сосудов;
Скелетная мускулатура.

Разумеется, там происходят сложные биохимические процессы, описание которых не является нашей задачей. Нам лишь стоит отметить, что:

Автоматизм сердечной мышцы поддерживается кальцием, который, находясь в клетках мышечных волокон сердца, запускает механизм его сокращения, поэтому изменение уровня ионов кальция неизбежно повлечет нарушение в работе сердца.

Способности антагонистов кальция

Антагонисты кальциевых каналов представлены различными химическими соединениями, которые, помимо снижения артериального давления, имеют ряд других возможностей:

Они способны регулировать ритм сердечных сокращений, поэтому их нередко применяют в качестве антиаритмических лекарственных препаратов.
Замечено, что лекарственные средства данной фармацевтической группы положительно влияют на мозговой кровоток при атеросклеротическом процессе в сосудах головы и с такой целью используются для лечения больных после перенесенного инсульта.
Перекрывая путь ионизированному кальцию в клетки, эти препараты уменьшают механическое напряжение в миокарде и снижают его сократимость. Благодаря антиспастическому действию на стенки коронарных артерий, последние расширяются, что способствует увеличению кровообращения в сердце. Воздействие на периферические артериальные сосуды сводится к снижению верхнего (систолического) АД и, конечно, периферического сопротивления. Таким образом, в результате влияния данных фармацевтических средств потребность сердечной мышцы в кислороде снижается, а снабжение миокарда питательными веществами и, в первую очередь, кислородом – увеличивается.
Антагонисты кальция за счет торможения в клетках метаболизма Са ++ , угнетают агрегацию тромбоцитов, то есть, препятствуют образованию тромбов.
Препараты данной группы обладают антиатерогенными свойствами, снижают давление в легочной артерии и вызывают расширение бронхов, что делает возможным их применение не только в качестве гипотензивных средств.

Схема: механизм действия и возможности АК 1-2 поколений

Родоначальники и последователи

Лекарственные средства, используемые для лечения артериальной гипертензии и болезней сердца, принадлежащие классу антагонистов ионов кальция селективного действия, в классификации разделяются на три группы:

Первая группа представлена производными фенилалкиламинов, родоначальником которой является верапамил. Кроме верапамила, в список препаратов входят лекарственные средства второго поколения: анипамил, тиапамил, фалипамин, местом приложения которых является сердечная мышца, проводящие пути и стенки сосудов. С β-блокаторами не совмещаются, так как миокард получит двойной эффект, что чревато нарушением (замедлением) атриовентрикулярной проводимости.Пациентам, имеющим в арсенале большое количество гипотензивных средств различных фармацевтических классов,

следует знать подобные особенности препаратов и при попытке снизить давление любым путем, иметь это в виду.

Группа производных дигидропиридина (вторая) берет свое начало от нифедипина, основные способности которого заключаются в вазодилатирующем (сосудорасширяющем) эффекте. Список препаратов второй группы включает лекарства второго поколения (никардипин, нитрендипин), отличающийся избирательным действием на сосуды головного мозга нимодипин, отдающий предпочтение коронарным артериям нисолдипин, а также мощные препараты длительного действия, почти не имеющие побочных эффектов, относящиеся к 3 поколению АК: амлодипин, фелодипин, исрадипин. Поскольку представители дигидропиридиновых воздействуют только на гладкую мускулатуру кровеносных сосудов, оставаясь безучастными к работе миокарда, то они совместимы с β-блокаторами, а в некоторых случаях даже рекомендованы (нифедипин).

Третья группа блокаторов медленных кальциевых каналов представлена дилтиаземом (производные бензотиазепина), который находится в промежуточном положении между верапамилом и нифедипином и в иных классификациях относится к препаратам первой группы.

Таблица: перечень антагонистов кальция, зарегистрированных в РФ

Интересно, что существует еще одна группа антагонистов ионов кальция, которая в классификации таковых не значится и к ним не причисляется. Это – неселективные АК, включающие производные пиперазина (циннаризин, белредил, флунаризин и др.). Наиболее популярным и известным в РФ считается циннаризин. Он с давних пор продается в аптеках и нередко используется в качестве сосудорасширяющего средства при головных болях, головокружениях, шуме в ушах и нарушении координации движений, вызванных спазмом сосудов головы, затрудняющим мозговое кровообращение. Препарат практически не изменяет артериальное давление, больные его любят, нередко отмечают заметное улучшение общего состояния, поэтому подолгу принимают при атеросклерозе сосудов головного мозга, верхних и нижних конечностей, а также после перенесенного ишемического инсульта.

Производные фенилалкиламинов

Первая группа блокаторов кальциевых каналов – производные фенилалкиламинов или группа верапамила составляет небольшой список препаратов, где наиболее известным и часто употребляемым является сам верапамил (изоптин, финоптин).

Верапамил

Препарат способен оказывать действие не только на сосуды, но и сердечную мышцу, сокращая при этом частоту сокращений миокарда. Артериальное давление верапамил в обычных дозах снижает мало, поэтому применяют его для подавления проводимости по атриовентрикулярным путям и депрессии автоматизма в синусовом узле, то есть, в основном, данный механизм действия лекарственного средства используется при нарушении сердечного ритма (суправентрикулярная аритмия) . В инъекционных растворах (внутривенное введение) препарат начинает действовать через 5 минут, поэтому его нередко применяют врачи скорой помощи.

Эффект таблеток изоптина и финоптина начинается часа через два, в связи с этим их назначают для приема в домашних условиях больным со стенокардией напряжения, при сочетанных формах стенокардии и суправентрикулярного нарушения ритма, но в случае стенокардии Принцметала верапамил относят к препаратам выбора. Подобные лекарственные средства больные себе не назначают, это – дело врача, который знает, что людям преклонного возраста доза верапамила должна быть уменьшена, поскольку у них снижена скорость метаболизма в печени. Кроме этого, препарат можно применять для коррекции артериального давления у беременных женщин или даже в качестве антиаритмического средства при тахикардии у плода.

Препараты второго поколения

Нашли свое применение в клинической практике и другие лекарственные средства группы верапамила, относящиеся к препаратам второго поколения:

Анипамил отличается более мощным (по сравнению с верапамилом) действием, которое продолжается около 1,5 суток. Препарат преимущественно влияет на сердечную мышцу и стенки сосудов, однако атриовентрикулярную проводимость не затрагивает.
Фалипамил избирательно действует в отношении синусового узла, практически не изменяет артериальное давление, поэтому, в основном, применяется в терапии наджелудочковых тахикардий, стенокардии покоя и напряжения.
Тиапамил по мощности уступает верапамилу в 10 раз, тканевая избирательность для него тоже не свойственно, но может значительно блокировать каналы ионов натрия, а поэтому хорошо себя зарекомендовал для лечения желудочковых аритмий.

Производные дигидроперидина

Список препаратов производных дигидропиридина включает:

Нифедипин (коринфар, адалат)

Относится к активным системным вазодилататором, у которого практически отсутствуют антиаритмические способности, присущие лекарственным средствам группы верапамила.

Нифедипин снижает артериальное давление, несколько учащает сердцебиение (рефлекторно), обладает антиагрегационными свойствами, вследствие чего препятствует ненужному тромбообразованию. Благодаря антиспастическим способностям, препарат нередко используют для устранения спазмов, возникающих при вазоспастической стенокардии покоя, а также в профилактических целях (не допустить развития приступа) при наличии у больного стенокардии напряжения.

В клинической практике широко применяются быстрорастворимые формы нифедипина (адалат-ретард, прокардиа XL, нификард), которые начинают действовать приблизительно через полчаса и сохраняют эффект до 6 часов, однако если их разжевать, то лекарство поможет уже через 5-10 минут, правда, антиангинальное действие его все равно будет не таким выраженным, как у нитроглицерина. Таблетки нифедипина с так называемым двухфазным высвобождением начинают действовать через минут 10-15, при этом, продолжительность может составлять около суток. Нифедипин в таблетках иной раз применяется для быстрого снижения АД (10 мг под язык – эффект наступает от 20 минут до часа).

Сейчас в европейских клиниках все большую популярность приобретает нифедипин пролонгированного действия, ввиду того, что побочных эффектов у него меньше, а принимать можно и раз в сутки. Однако наилучшей признана уникальная система использования нифедипина непрерывного высвобождения, которая обеспечивает нормальную концентрацию лекарства в плазме крови до 30 часов и успешно используется не только в качестве гипотензивного средства для терапии повышенного давления, но и участвует в купировании пароксизмов стенокардии покоя и напряжения. Следует заметить, что в подобных случаях число нежелательных проявлений сокращается вдвое, если сравнивать нифедипин непрерывного высвобождения с другими формами этого препарата.

Никардипин (пердипин)

Сосудорасширяющий эффект считается превалирующим, лекарственное средство, в основном, входит в состав терапевтических мероприятий в борьбе со стенокардией и артериальной гипертензией. Кроме этого, никардипин подходит как быстродействующее средство для купирования гипертонического криза.

Нисолдипин (баймикард)

Механизмом действия напоминает никардипин.

Нитрендипин (байпресс)

Структурно весьма похож на нифедипин, обладает вазодилатирующим действием, не оказывает влияния на атриовентрикулярный и синусовый узлы, может сочетаться с бета-адреноблокаторами. При одновременном применении с дигоксином байпресс способен повысить концентрацию последнего вдвое, о чем не следует забывать, если возникает необходимость комбинации этих двух препаратов.

Амлодипин (норваск)

Его одни источники относят к препаратам 3 поколения, хотя другие утверждают, что наравне с фелодипином, исрадипином, дилтаеземом, нимодипином он принадлежит к антагонистам кальция второго поколения. Впрочем, это не столь важно, поскольку определяющим является тот факт, что перечисленные препараты действуют мягко, избирательно и продолжительно.

Амлодипин обладает высокой тканевой селективностью, оставляя без внимания миокард, атриовентрикулярное проведение и синусовый узел и действует до полутора суток. В одном ряду с амлодипином нередко можно встретить лацидипин и лерканидипин, которые тоже применяют для терапии артериальной гипертензии и относят к блокаторам входа ионов кальция 3 поколения.

Фелодипин (плендил)

Обладает высокой избирательностью в отношении сосудов, которая в 7 раз превосходит таковую у нифедипина. Препарат неплохо сочетается с бета-адреноблокаторами и назначается для лечения ишемической болезни сердца, сосудистой недостаточности, артериальной гипертензии в дозе, предписанной врачом. Фелодипин может повышать концентрацию дигоксина до 50%.

Исрадипин (ломир)

Продолжительность антиангинального действия до 9 часов, при приеме внутрь могут отмечаться побочные эффекты в виде гиперемии лица и отечности стоп. При недостаточности кровообращения, вызванной застоем целесообразно внутривенное введение (очень медленное!) в рассчитанной врачом дозе (0,1 мг/кг веса в 1 минуту – 1 введение, затем 0,3 мг/кг – 2 введение). Очевидно, что сам пациент ни производить подобные расчеты, ни вводить препарат не может, поэтому инъекционные растворы этого лекарственного средства используются только в условиях стационара.

Нимодипин (нимотоп)

Препарат быстро всасывается, гипотензивное действие наступает приблизительно через час. Отмечено хороший эффект от внутривенного введения лекарственного средства на начальной стадии острого нарушения мозгового кровообращения и в случае субарахноидального кровоизлияния. Применение нимодипина для терапии церебральных катастроф обусловлено высокой тропностью препарата к сосудам головного мозга.

Новые лекарственные средства из класса антагонистов кальция

Дилтиазем

К новым типам блокаторов ионов кальция, которые тоже можно назвать препаратами 3 поколения, относится дилтиазем. Он, как указывалось ранее, занимает положение: «верапамил - дилтиазем - нифедипин». С верапамилом он схож тем, что тоже «неравнодушен» к синусовому узлу и атриовентрикулярной проводимости, подавляя, хотя и в меньшей степени, их функцию. Подобно нифедипину, дилтиазем снижает артериальное давление, но делает это более мягко.

Дилтиазем назначают при ишемической болезни сердца, стенокардии Принцметала и разных вариантах гипертонии, причем, снижая только высокое давление (верхнее и нижнее). При нормальном АД препарат остается к сосудам безучастным, поэтому можно не опасаться чрезмерного падения давления и развития гипотонии. Сочетание данного лекарства с тиазидовыми диуретиками усиливает гипотензивные способности дилтиазема. Однако, невзирая на многочисленные достоинства нового средства, следует отметить и ряд противопоказаний к его применению:

Бепредил

Уникальной способностью блокировать медленные кальциевые и натриевые каналы обладает лекарственный препарат бепредил, который за счет этого может оказывать влияние как на сосудистую стенку, так и на проводящую систему сердца. Подобно верапамилу и дилтиазему, он воздействует на АВ-узел, однако в случае гипокалиемии, он способен привести к развитию желудочковой аритмии, поэтому при назначении бепредила эти качества учитываются, а уровень ионов магния и калия постоянно контролируется. Следует заметить, что данный препарат вообще требует особой осторожности, он не совмещается с тиазидовыми диуретиками, хинидином, соталолом, некоторыми антидепрессантами, поэтому самодеятельность пациентов грозит различными последствиями и будет абсолютно неуместной.

Форидон

К списку препаратов хотелось бы добавить оригинальное антиангинальное лекарственное средство, производимое в РФ, называемое форидоном, которое в адекватных дозах способно заменить нифедипин и дилтиазем.

Особенности, которые следует иметь в виду

Антагонисты кальция имеют не так и много противопоказаний, но все же они есть и их необходимо учитывать:

Как правило, нифедипин не назначается при низком исходном давлении, в случае слабости синусового узла или беременности.
Стараются обойти стороной верапамил, если у пациента диагностированы нарушения АВ-проводимости, синдром слабости синусового узла, выраженная сердечная недостаточность и, конечно, артериальная гипотензия.

Хотя случаи передозировки блокаторов кальциевых каналов официально не зафиксированы, но при подозрении на подобный факт, больному вводят внутривенно хлористый кальций. Кроме того, препараты данной группы, как и любое фармакологическое средство, дают некоторые побочные эффекты:

Покраснение кожи лица и зоны «декольте».
Снижение кровяного давления.
«Приливы», как при климаксе, тяжесть и боль в голове, головокружения.
Нарушения со стороны кишечника (запоры).
Учащение пульса, отечность, затрагивающая преимущественно голеностоп и голень – побочное действие нифедипина;
Снижением частоты сердечных сокращений и атриовентрикулярной блокадой может обернуться использование верапамила.

Таблица: побочные эффекты АК и противопоказания

Учитывая то обстоятельство, что блокаторы кальциевых каналов нередко назначаются в сочетании с β-адреноблокаторами и диуретиками, необходимо знать нежелательные эффекты их взаимодействия: бета-блокаторы потенцируют урежение пульса и нарушение атриовентрикулярной проводимости, а мочегонные усиливают гипотензивное действие АК, что нужно иметь в виду при подборе дозировки данных лекарственных средств.

Антагонисты кальция представляют собой группу лекарственных препаратов, которые имеют видимые различия по химической структуре и идентичный механизм воздействия.

Они используются для понижения .

Вследствие этого сердечная мышца и сосуды демонстрируют яркую реакцию на влияние гормонов и иных . Так что собой представляют антагонисты кальция и для чего они нужны?

Главным источником кальция является молоко и производные продукты из него.

Если в молодые годы кальций нужен для правильного формирования скелета и зубов, то, когда тело постепенно изнашивается, он приобретает совершенно иное предназначение – поддержание силы и упругости костей.

Кальций необходим для поддержания нормальной работоспособности сердечной мышцы. Он принимает активное участие в ее работе, а также помогает регулировать сердцебиение. Именно по этой причине каждому живому организму важно получать правильное количество этого химического элемента.

При повышенном артериальном давлении следует применять Они назначаются только лечащим врачом на основе кардиологического обследования и специальных анализов.

Избыток кальция

Для начала необходимо ознакомиться с основными признаками накапливания чрезмерного количества кальция:

полное отсутствие аппетита;
запоры, метеоризм;
учащенное сердцебиение и нарушение работы сердца;
появление заболеваний, связанных с органами выделения, в частности, с почками;
быстрое ухудшение ранее стабильного психического состояния вплоть до появления галлюцинаций;
слабость, сонливость, усталость.

Избыток данного вещества связан с проблемой поступления в организм D. Именно поэтому все вышеперечисленные симптомы не всегда говорят о том, что в организме имеются нарушения усвоения только одного кальция.

Излишнее количество кальция может проявиться как побочный эффект, который возникает на фоне приема определенных лекарственных препаратов при лечении язвы кишечника или желудка, а также во время . Не следует забывать об этом.

Классификация антагонистов кальция

Препараты антагонисты кальция подразделяют на несколько видов в зависимости от химической структуры:

производные фенилалкиламина ( , Анипамил, Девапамил, Тиапамил, Тиропамил);
производные бензотиазепина (Дилтиазем, Клентиазем);
производные дигидропиридина ( , Барнидипин, Исрадипин, Фелодипин и т. д.).

Дигидропиридиновые:

стенокардия;
гипертрофия левого желудочка;
атеросклероз сосудов периферии;
беременность.

Недигидропиридиновые:

атеросклероз сонных артерий;
суправентикулярная тахикардия.

Механизм действия

Так что такое антагонисты кальция? Это медикаментозные средства, которые отличаются способностью эффективно снижать уровень кровяного давления, как , так и .

В основном их активное действие прослеживается у людей пожилого возраста.

антиангинальный;
антиишемический;
понижение высокого кровяного давления;
органопротективный (кардиопротективный, нефропротективный);
антиатерогенный;
нормализация сердечного ритма;
снижение давления в легочной артерии и дилатация бронхов;
снижение агрегации тромбоцитов.

Показания

Препараты антагонисты назначаются при артериальной гипертонии средней тяжести, а также других видах повышенного давления в сосудах.

Перечень препаратов

Для лечения повышенного артериального давления :

Амлодипин . Он относится к БМКК препаратам, которые применяют для устранения данного заболевания в однократной 5 мг в сутки. При необходимости можно увеличивать количество активного вещества до 10 мг. Его нужно принимать один раз в день;
Фелодипин . Максимальная доза составляет 9 мг в сутки. Его можно принимать только один раз в 24 часа;
. Допускается прием от 40 до 78 мг дважды в день;
Лерканидипин . Оптимальное количество данного лекарства для устранения симптомов гипертонии должно составлять от 8 до 20 мг в сутки. Принимать его нужно только один раз в день;
Верапамил-ретард . Максимальная однократная дозировка этого препарата-ингибитора кальциевых каналов составляет 480 мг в день.

;

сердечная недостаточность со сниженной систолической функцией левого желудочка;

беременность и лактация;

синдром слабости синусового узла.

Вывести лишний кальций из организма естественным путем очень непросто. Если не прибегнуть к соответствующим препаратам, то от его повышенной концентрации начнет страдать мышечная ткань.

Инсулин играет не последнюю роль в повышении артериального давления, оказывая сильное влияние на выделение “возбуждающих” гормонов, утолщение стенок сосудов и задержку солей в организме.

Видео по теме

Обзор препаратов от гипертонии из группы антагонистов кальция:

Кальций — это важный микроэлемент, необходимый для нормальной и полноценной работы организма человека. Однако при некоторых заболеваниях возникает необходимость «притормозить» действие данного компонента. Для этого применяются специальные лекарственные препараты — антагонисты кальция.

Кальций — активный участник передачи сигналов от нервных рецепторов к внутриклеточным структурам, которые способствуют тому, что клетки напрягаются и сокращаются. Одной из причин развития гипертонии, как считают современные врачи, является изменение соотношения кальция в клетках и в плазме крови. Количество кальция в плазме крови зачастую понижено, а в клетках — повышено. Это чревато тем, что клетки сердца и сосудов реагируют интенсивнее, чем требуется, на раздражители, гормоны и другие биологически активные компоненты.

Помогут справиться с данной проблемой лекарственные препараты — антагонисты кальция, или АК. Это группа медикаментозных средств от гипертонии, которые отличаются по химическому составу, но имеют общий механизм воздействия. Заключается он в том, что происходит торможение процесса проникновения ионов кальция по специальным кальциевым каналам в клетки сердца и кровеносных сосудов.

Действие на организм человека

Антагонисты кальция считаются одними из лучших медикаментов среди гипотензивных препаратов. Они отлично справляются с основной задачей — приведением в норму показателей кровяного давления. Однако оказывают и другое положительное воздействие на организм:

Способны привести в норму показатели ритма сердечных сокращений, благодаря чему антагонисты кальция применяют в качестве антиаритмических средств.
АК назначаются пациентам, перенесшим инсульт, так как препараты оказывают положительное воздействие на кровоток мозга, что особенно актуально при атеросклерозе сосудов головы.
Предупреждают образование тромбов, т. к. вызывают торможение в клетках метаболизма Са, что и способствует угнетению агрегации тромбоцитов.
Антагонисты кальция способны уменьшать давление в легочной артерии и вызывать расширение бронхов. Наличие антиатерогенных свойств дает возможность применять АК не только как гипотензивные средства.
Уменьшают напряжение в миокарде и его сократимость. Антиспастическое действие вызывает расширение коронарных артерий, в результате чего увеличивается кровообращение в сердце. А это способствует увеличению снабжения миокарда кислородом и питательными веществами.

Показания

Основными показаниями для назначения препаратов АК являются:

гипертония;
легочная гипертензия;
ИБС (ишемическая болезнь сердца);
стенокардия;
расстройство мозгового и периферического кровообращения;
гипертрофическая кардиомиопатия;
хронические заболевания сонных артерий;
тахикардия и другие отклонения в сердечном ритме;
заболевание Рейно;
АК назначается также для предупреждения приступов головной боли.

Классификация антагонистов кальция

Существует много классификаций блокаторов кальция, в основе которых — химический состав, продолжительность действия препаратов и др. В 1996 году специалисты предложили новую классификацию АК. Медикаменты-блокаторы кальция были разделены на три группы — препараты первого, второго и третьего поколения. Рассмотрим подробнее.

К лекарственным средствам первого поколения относятся: Верапамил, Дилтиазем и Нифедипин. Названные препараты оказывают сильное гипотензивное действие, особенно Нифедипин, которое зачастую ограничивает их эффективное применение. У препаратов первого поколения низкая биодоступность, непродолжительный период воздействия, а также они довольно часто провоцируют развитие нежелательных эффектов: вызывают головную боль, покраснение кожного покрова, увеличивают частоту сердечных сокращений.
Список препаратов — антагонистов кальция второго поколения достаточно широк: Бенидипин, Исрадипин, Манидипин, Никардипин, Нилвадипин, Нимодипин, Нисолдипин, Нитрендипин, Фелодипин. Эти средства более эффективны, но также имеют недостатки: у многих действие непродолжительное, пик концентрации достигается в разные сроки, определить заранее результативность для больных часто не представляется возможным.
АК третьего поколения созданы с учетом недостатков медикаментов предыдущих поколений. В список препаратов последнего поколения входят такие лекарства: Амлодипин, Лацидипин, Лекарнидипин. Данные лекарственные средства имеют следующие преимущества: высокая биодоступность, длительный период полувыведения из организма, высокая тканевая селективность.

Если брать во внимание практические характеристики лекарств, то в зависимости от влияния применяемых медикаментов на частоту сердечных сокращений и на тонус симпатической нервной системы АК делят на две подгруппы:

дигидропиридиновые препараты — те, которые рефлекторно увеличивают ЧСС (к примеру, Никардипин, Амлодипин, Лацидипин);
недигидропиридиновые — уменьшают ЧСС (к примеру, Верапамил, Дилтиазем) и по своему воздействию сходны с бета-адреноблокаторами.

Способ применения

Ознакомимся со способом применения некоторых препаратов.

Нифедипин . Применяется внутрь в дозе от 5 до 10 мг после еды 3 – 4 раза на протяжении суток, а чтобы купировать гипертонический криз — по 5 — 10 мг под язык.
Нифедипин ретард (Коринфар ретард). Назначается по 10 – 20 мг дважды в сутки после еды.
Нифедипин GITS (препарат непрерывного действия). Используется по 60 — 90 мг одноразово на протяжении суток.
Фелодипин . Назначается после еды по 2,5 – 10 мг раз в день. Таблетки следует запивать водой, при этом нельзя их измельчать или жевать, а следует принимать целиком. Доза при необходимости увеличивается постепенно.
Амлодипин . Применяется после приема пищи по 2,5 – 10 мг раз на протяжении суток. Если есть необходимость, дозу повышают постепенно. Максимально допустимой является суточная доза 10 мг.
Лацидипин. Начальная доза для взрослых составляет 2 мг в сутки. По возможности нужно принимать препарат в одно и то же время, желательно утром. Полный эффект развивается через 3-4 недели регулярного приема.
Низолдипин . В начале лечения дозировка составляет 5 – 10 мг дважды в сутки. По показаниям через 3 – 4 недели ее можно увеличить до 20 мг на один прием. Препарат принимают во время еды в утренние и вечерние часы. Разжевывать нельзя, запивать нужно достаточным количеством воды.
Галлопамил . Назначается по 50 мг 2 раза в течение суток. Принимать следует или во время еды, или сразу после нее, максимально допустимая доза в сутки составляет 200 мг.
Дилтиазем . Принимается по 60 – 90 мг трижды на протяжении суток. Таблетки нельзя разжевывать, их следует принимать перед едой и запивать достаточным количеством воды. Суточная максимальная дозировка — 360 мг (4 раза по 90 мг).
Дилтиазем SR . Применяется от одного до двух раз в течение суток по 120 – 180 мг во время приема пищи.

Применение во время беременности и лактации

Принимать препараты-антагонисты кальция во время вынашивания беременности и грудного вскармливания нежелательно, так как исследований, которые бы строго контролировались, относительно данной группы пациентов не было проведено. Стоит учесть, что некоторые препараты могут проникать как в грудное молоко, так и через плаценту. При внутривенном введение у матери может развиться гипотензия, что вызывает дистресс плода.

Однако в некоторых случаях потенциальная польза от применения лекарств-антагонистов кальция для лечения беременных может быть оправдана. Решение о лечении принимает лечащий врач, учитывая как состояние матери, так и особенности протекания беременности.

Противопоказания

Для всех препаратов-антагонистов кальция определены следующие противопоказания к применению:

низкие показатели артериального давления;
зачастую период вынашивания беременности (исключение составляют Верапамил, Нифедипин);
сердечная недостаточность с пониженной функциональностью левого желудочка сердца.

Побочные эффекты

Наиболее часто встречаемыми побочными эффектами, которые развиваются при приеме АК являются:

гиперемия кожного покрова лица;
резкое понижение показателей кровяного давления;
отечность конечностей;
понижение систолической деятельности левого желудочка.

Дигидропиридиновые препараты способны спровоцировать развитие следующих нежелательных реакций:

рефлекторная тахикардия;
периферическая отечность;
гипертрофия десен;
мигрень;
гиперемия кожного покрова лица.

Недигидропиридиновые антагонисты кальция могут вызвать:

нарушение синусового ритма;
понижение автоматизма синусового узла;
расстройство атриовентрикулярной проводимости;
проблемы со стулом, гепатотоксичность (Верапамил).

Антагонисты кальция — эффективные препараты, которые успешно используются для лечения заболеваний сердца и сосудов. Чтобы получить от применения лекарственных препаратов максимальную пользу, необходимо систематически проводить мониторинг показателей кровяного давления, частоты сердечных сокращений, AV-проводимости, а также важен контроль наличия и степени выраженности сердечной недостаточности. Важным моментом является выполнение рекомендаций доктора, а также следует помнить, что самолечение недопустимо.

КАЛЬЦИЕВЫЕ КАНАЛЫ ВОЗБУДИМЫХ МЕМБРАН

Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова, Санкт-Петербург

Ключевые слова:_________________________________

ионные каналы, кальциевые ионные каналы, моллюски, кардиомиоцит, амиодарон, брадизол.

В обзоре представлены современные данные о кальциевых ионных каналах. Помимо общего описания их разнообразия и свойств основное внимание уделено потенциал-управляемым каналам. Освещается их структура, функционирование и фармакология. Приводятся сведения о генах, кодирующих различные каналы, и характеристики подсемейств Са2+-каналов, отличающихся друг от друга по кинетике активации, инактивации и по фармакологическим свойствам. Подчеркивается, что, несмотря на различия в молекулярной организации ионных каналов, прослеживаются некоторые общие принципы их структуры и функционирования. Приведены данные о сравнительном влиянии на Са2+-каналы противоаритмических средств амиодарона и брадизола. Библ. 132 назв.

К настоящему времени известно много типов живых клеток. Например, у человека среди четырех основных тканей:эпителиальной, соединительной, мышечной и нервной насчитывается около 200 специализированных клеток . Разнообразие фенотипов клеток и набора в их мембранах определенных молекулярных структур детерминируется различной комбинацией экспрессируемых генов. Сама же экспрессия ионных каналов регулируется многими факторами . Транскрипция генов определяет развитие, дифференцировку и функционирование клеток. Нервные клетки, как основные структурно-функциональные элементы нервной системы, для обеспечения интегративных функций в организме содержат в своих мембранах различного рода рецепторы, ионные каналы и транспортеры. Все эти молекулярные структуры и являются ионными исполнительными механизмами процессов интеграции: восприятия, переработки, хранения и воспроизведения информации, кодируемой как уровнем возбудимости и функционального состояния клеток, так и характером генерируемых ими электрических и химических импульсов.

Возбудимые мембраны могут содержать различные типы ионных каналов. Они открываются с неодинаковыми скоростями, остаются открытыми на протяжении разных интервалов времени и являются избирательно проницаемыми для разных

ионов: натрия, калия или кальция. Если на аксон подается некоторый постоянный стимул, то в ответ, на начало стимуляции, он генерирует только одиночный импульс, а сома нейрона - целый ряд импульсов, частота которых определяется интенсивностью стимула. Различная способность отдельных частей нейрона генерировать повторные импульсы определяется набором в них тех или иных ионных каналов.

По современным представлениям, потенциал действия (ПД) нейронов как позвоночных, так и беспозвоночных животных имеет мультиионную природу . Следует отметить, что роль ионов кальция в генерации ПД неодинакова в различных участках мембраны нейрона, а именно - в мембране сомы нейрона и в мембране аксональных отростков. В исследованиях на нейронах моллюсков и млекопитающих показано, что аксон, в отличие от сомы, всегда и полностью теряет возбудимость в безнатриевой среде и его ПД практически полностью блокируются специфическим блокато-ром натриевых каналов - тетродотоксином (ТТХ), что говорит о преимущественно натрий-калиевом механизме генерации ПД в данном участке мембраны. Напротив, в мембране сомы роль ионов кальция в формировании ПД становится более заметной . Однако соматическая мембрана в этом смысле всё же неоднородна - близкие к начальному сегменту аксона участки генерируют преимущественно натриевые спайки, а удаленные от аксона -кальциевые . Восходящая фаза деполяризации ПД развивается благодаря входу внутрь клетки ионов натрия или кальция, что может быть зарегистрировано как соответствующие входящие токи, а нисходящая фаза реполяризации вместе со следовой фазой гиперполяризации связана с выходящим током ионов калия .

Таким образом, разнообразие биопотенциалов в клетках, отражающее их функциональную деятельность, связано с наличием в мембранах клеток различных молекулярных структур в виде специализированных рецепторов, ионных каналов или внутриклеточных вторичных посредников.

Ионные каналы - интегральные мембранные белки, имеющие в своем составе трансмембранные спирализованные участки (домены), которые однократно или многократно пересекают липидный бислой. Такие белки прочно связаны с липидным окру-

жением. Периферические мембранные белки удерживаются на мембране с помощью липидного «якоря» и связаны с другими компонентами мембраны; например, они часто бывают ассоциированы с интегральными мембранными белками. У интегральных мембранных белков фрагмент пептидной цепи, пересекающий липидный бислой, обычно состоит из 21-25 преимущественно гидрофобных аминокислот, которые образуют правую трансмембранную а-спираль с 6 или 7 витками . Белковые молекулы часто образуют симметрично построенные комплексы, стабилизированные за счет нековалентных взаимодействий. Такие комплексы называются олигомерами, а составные комплексы от 2 до 12 единиц - субъединицами или мономерами. Все вышеизложенные представления о некоторых свойствах белков полностью применимы к трансмембранным ионным каналам .

Канальные белки образуют в биомембранах заполненные водой поры, проницаемые для определенных ионов. Основными свойствами ионных каналов являются избирательная проницаемость (селективность) для ионов и способность открываться и закрываться при различных воздействиях на мембрану (воротная функция). Воротный механизм каналов управляется сенсором внешнего стимула. В зависимости от его локализации выделяют группу каналов, имеющих собственный сенсор, входящий непосредственно в состав макромолекулы, и каналы, в которых сенсор внешнего сигнала пространственно разобщен с каналом и его взаимодействие осуществляется с помощью растворимых внутриклеточных посредников.

Ионные каналы, формирующие потенциалы действия возбудимых клеток, относятся к потенциал-управляемым каналам. Например, имеются специфические катионные ионные каналы для N8+, К+, Са2+ и анионные, например, для С1-. Три главных семейства формируют ядро этого класса: К+, N8+ и Са2+-каналы. Структурно самые простые - К+-каналы, которые произошли от прокариот около 2400 миллионов лет назад, а более сложные и эволюционно самые молодые - Na+-каналы многоклеточных эукариот, которые произошли около 800 миллионов лет назад, вероятно, из калиевых через Са2+-каналы . В самом общем виде все каналы имеют сходную симметричную структуру, построенную из четырех субъединиц или доменов. Так, К+-каналы - тетрамеры, состоящие из четырех отдельных, но одинаковых альфа-субъединиц, а Са2+ и Na+-каналы - мономеры, организованные одним альфа-белком, но содержащим четыре одинаковых домена.

В структуре канала выделяют внутреннее и наружное устья, пору, воротные частицы и селективный фильтр. Стенки поры выполнены остатками гидрофильных аминокислот, а гидрофобные аминокислоты контактируют с липидами бислоя. Полисахаридные остатки локализованы на наружной поверхности канала. Считается, что селективный фильтр представляет собой наибо-

лее узкий участок поры, образованный кольцом из 5-6 атомов кислорода и регулирующий проницаемость данного канала для определённых ионов .

Работа воротных частиц, обуславливающих процессы открывания и закрывания каналов, регулируется, в случае потенциал-управляемого канала, сенсором напряжения - сегментом S4, структурно связанным с самим каналом и содержащим заряженные группы аминокислот. Этот сенсор способен перемещаться в мембране под влиянием электрического поля .

Доказано, что ионы кальция в нервных клетках выполняют многочисленные функции. Они участвуют при инициации ПД , регулируют ритмическую активность, экспрессию генов, как вторичные мессенджеры участвуют в регуляции множества внутриклеточных биохимических процессов, а в пресинаптических мембранах опосредуют выброс нейропередатчиков . Потенциал-управляемые Са2+-каналы идентифицированы в мембране клеток, обладающих электрической возбудимостью (сердечная мышца, гладкомышечные клетки, нейроны, эндокринные клетки). В некоторых клетках помимо потенциал-управляемой инактивации описана Са2+-зависимая инактивация , связанная с повышением внутриклеточного содержания ионов кальция во время деполяризующего импульса . Этот компонент инактивации устраняется при внутриклеточном введении Са2+-хелатирующих соединений. Са2+-каналы эффективно блокируются двухвалентными катионами никеля, кадмия, кобальта, а также органическими блокаторами (верапамил, D-600, нифедипин, нитрендипин, дилтиазем и др.). В последние годы во многих работах показана исключительно многообразная и важная роль кальциевых каналов в ряде клеточных и системных функций организма . Выделяют несколько типов Са2+-каналов, отличающихся друг от друга уровнями активации и инактивации, временем нахождения в открытом состоянии, величиной проводимости и фармакологическими свойствами .

СУБЪЕДИНИЧНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ И ТИПЫ СА2-КАНАЛОВ (СТРУКТУРА И СВОЙСТВА)

Все Са2+-каналы хорошо проницаемы для ионов Са2+, Sr2+ и Ва2+ и практически не проницаемы для одновалентных ионов N8+ и К+. Предполагается, что селективный фильтр Са2+-канала содержит два участка специфического связывания с двухвалентными катионами - наружный (у наружного устья канала) и внутренний. Наружный участок обладает высоким сродством к катионам Са2+, Sr2+ и Ва2+, причём связывание с ним этих катионов не зависит от потенциала. Внешний участок определяет селективность канала для одновалентных и двухвалент-

ных катионов, а его активный центр представлен несколькими СООН-группами аминокислот, т.е. при связывании с ионами Са2+ происходит образование хелатных комплексов. При удалении Са2+ из связи с СООН-группами наружного селективного фильтра утрачивается селективность и Са2+-каналы начинают пропускать одновалентные катионы N8+ и К+. Структура внутреннего участка селективного фильтра включает одну СООН-группу, обеспечивающую селективность Са2+-канала к различным двухвалентным катионам и связывание с последними зависит от потенциала. Кроме того, в структуре Са2+-канала обнаружен кальмодулин-подобный участок. Предполагают, что он входит в состав рецептора для 4-дигидропиридинов. Энергетический профиль каналов имеет три барьера и две потенциальные «ямы», соответствующие наружному и внутреннему селективным фильтрам .

Молекулярная структура Са2+-каналов имеет значительные сходства с натриевыми, но представлена пятью белковыми субъединицами: а1, а2, р, у, 8 (рис. 1). Наиболее крупная а1-субъединица несёт большинство функциональных свойств канала таких, как селективность, проводимость, чувствительность к мембранному потенциалу и блокирующим агентам . Формирование ею ионопроводящей поры показано на рисунке 2, при этом сегменты S5 и S6 каждого из четырех доменов обращены внутрь и формируют стенки поры. В р-субъедини-це, непосредственно примыкающей к а1-субъеди-нице на внутренней стороне канала, имеется участок фосфорилирования . Субъединицы а- и а1- натриевого и кальциевого каналов имеют сходную молекулярную структуру .

В электровозбудимых нервных и мышечных клетках известно большое количество различных Са2+-каналов. Некоторые затруднения при обсуждении одних и тех же каналов возникают вследствие того, что авторы пользуются различными классификациями. Существует три подхода к классификации кальциевых каналов, которые в какой-то степени отражают историческое развитие знаний об этих каналах.

Рисунок 1. Субъединичная структура Са2+-канала (объяснения в тексте)

1. Классификация каналов по потенциал-управляемости. Вначале предполагалось, что есть только один тип Са2+-каналов. Однако вскоре было показано, что в мембране яйцеклетки морской звезды больше одного типа токов ионов кальция. Впоследствии это же показали и для многих других клеток различных организмов . Кальциевые токи имели различные пороги активации: низкопороговые каналы ^А) - те, в которых активация каналов развивается при деполяризации чуть выше потенциала покоя (ПП), и высокопороговые каналы (HVA) - т.е., в которых порог активации значительно выше ПП (около 0 мВ). Помимо различий по чувствительности к напряжению активации различные Са2+-каналы отличаются и по кинетике их активации и инактивации.

2. Фармакологическая классификация. А) L, N и Т каналы. Дигидропиридины ^НР) действуют на каналы HVA , не оказывая влияния на LVA каналы . Нитредипин снижает активность каналов HVA, а ВауК 8644 - их активирует . На основе DHP-чувствительности и кинетики каналы HVA были подразделены в DHP-чувствительные кальциевые каналы L-типа и DHP-нечувствительные каналы ^типа. Каналы LVA назвали Са2+-каналами Т-типа . Был найден ингибитор Са2+-каналов ^типа - токсин из морской улитки Conus geographus ю-оопо1охт GVIA . Дигидропиридинчувствительные Са2+-каналы L-типа активируются при высоких потенциалах на мембране (свыше -10 мВ), характеризуются высокой проводимостью (25 пСм) и очень медленной кинетикой инактивации (т > 500 мс). Они чувствительны к ингибирующему действию органических блокаторов Са2+-каналов, однако, все эти вещества имеют разные участки связывания в канале . Каналы L-типа идентифицированы в нейронах центральной и периферической

Рисунок 2. Мембранная локализация субъединиц Са2+-каналов и формирование ионопроводящей поры аI-субъединицей (обозначения и объяснения в тексте)

(http://pharma1.med.osaka-u.ac.jp/textbook/Receptors/ca-

нервной системы, в клетках миокарда , скелетной и гладкой мускулатуры позвоночных, нейронах моллюсков. Они регулируются G-белками, при этом наблюдается изменение кинетики активации, уменьшение «хвостовых токов».

Са2+-каналы ^типа найдены в синаптосомах мозга крыс, а также в нейронах коры головного мозга и в спинном мозге. Активируются при высоких потенциалах (более -20 мВ), инактивируются в области от -120 до -30 мВ, инактивация относительно быстрая (т « 50-80 мс), проводимость для ионов Ва2+ средняя (13 пСм). Эти каналы весьма устойчивы к блокирующему действию дигидропи-ридинов, но высокочувствительны к таковому ионов La3+ и по селективности близки к каналам L-типа. Полагают, что Са2+-каналы ^типа в пресинапсе регулируют высвобождение медиаторов. Наблюдается ингибирование Са2+-тока через эти каналы при активации G-протеина путём введения ГТФYS внутрь клетки .

Са2+-каналы Т-типа обнаружены во многих возбудимых и невозбудимых (фибробласты, В-лим-фоциты) клетках, они активируются при слабой деполяризации (потенциалы более положительные, чем -70 мВ), быстро и потенциалозависимо инактивируются (т « 20-50 мс), характеризуются низкой чувствительностью к дигидропиридинам, амило-риду , блокирующему действию 0^+ и высокой к блокирующему действию М2+, а также низкой проводимостью (8 пСм в 110 мМ Ва2+). Считается, что каналы Т-типа обеспечивают пейсмекерную активность и вход Са2+ при отрицательных потенциалах. При активации регуляторного G-протеина введением внутриклеточного ГТФYS вначале наблюдается увеличение тока, а затем его подавление.

В) Каналы Р и Q типов. Дополнительный тип HVA Са2+-каналов первоначально нашли в клетках Пурки-нье мозжечка и назвали каналом Р-типа . Порог активации составляет -50 мВ, кинетика инактивации очень медленная (т « 1с). Они нечувствительны к дигидропиридинам, блокируются токсином яда паука Agelenopsis ^ТХ). Впоследствии об-

наружили, что есть еще один тип чувствительного к напряжению HVA кальциевого канала: Са2+-канал Q-типа . Различия между Р- и Q-типами кальциевых каналов незначительны и они часто группируются, как Р^-кальциевые каналы.

С) R-тип кальциевых каналов. В некоторых клетках после блокирования Т, L, N и Р^-каналов соответствующими ядами оставалась часть кальциевого тока, активируемого при средних значениях потенциала между HVA и LVA, который блокировался ионами никеля. Эти каналы были названы каналами R-типа.

Представительство тех или иных типов кальциевых каналов в различных клетках или в различных частях клеток специфично и определяется, по всей видимости, соответствующими функциями . Так, в мембранах аксонов почти нет Са2+-каналов, в дендритах, соме нейронов и пресинаптических волокнах их достаточно много. В поверхностной мембране пресинап-тического нервного окончания встречаются потенци-ал-управляемые каналы N Ц Р и Q-типов, лиганд-уп-равляемый кальциевый канал LG и антипортер ионов натрия/кальция. Во всех клетках есть также внутриклеточные Са2+-каналы, локализованные в мембранах цитоплазматического матрикса и митохондрий.

3. Молекулярная классификация. Была разработана номенклатура классификации Са2+-каналов . Выделяют потенциал-управляемые Са2+-кана-лы, другие Са2+-каналы (лиганд-управляемые и другие внутриклеточные) и Са2+-сенсоры.

Потенциал-управляемые Са2+-каналы содержат 4 или 5 различных субъединиц. Среди а-субъеди-ниц размером 160-273 kD известно 10 подтипов (табл. 1), которые представлены в различных тканях и обладают пептидной специфичностью (табл. 2). Структурно а1-субъединица, как и в Na+-каналах, состоит из 4 повторяющихся доменов 1-^, каждый их которых содержит 6 р-спиральных трансмембранных сегмента S1-S6. Домен I ответственен за кинетику активации, положительно заряженный сегмент S4 формирует часть сенсора напряжения. Сегменты S5 и S6 формируют пору канала, эти сегменты III домена связывают верапамил и нифедипин.

■ Таблица 1. Разнообразие в1 субъединиц Са2+-каналов

Подтип а1 Кодирующий ген Тип канала Локализация

а1А CACNA1A Р^ Ca 2.1 V Мозг, мотонейроны, почки

а1В CACNA1B N Ca 2.2 V ЦНС, ПНС

а1С CACNA1C L Ca 1.2 V Сердце, фибропласты, легкие, гладкая мышца

аю CACNA1D L Ca 1.3 V Мозг, поджелудочная железа, нейроэндокринная ткань

а1Е CACNA1E Я Ca 2.3 V Мозг, мышца (нейромышечный синапс)

а1Р CACNA1F Ca 1.4 V Сетчатка

аю CACNA1G Т Ca 3.1 V Мозг

а1Н CACNA1H Т Ca 3.2 V Почки, печень

а1, CACNA1I Т Ca 3.3 V Мозг

а18 CACNA1S L Ca 1.1 V Скелетная мышца

Субъединицы а28 (CACNA2D1-D4) размером 140-170 kD погружены в мембрану и модулируют функциональную активность канала, увеличивая амплитуду Оа2+-токов. Субъединицы а2 и 8 экспрессируются одним геном и связаны между собой ди-сульфидными мостиками (рис. 2). CACNA2D1 встречается в скелетных мышцах, сердце, мозге, тонкой кишке; CACNA2D2 - в легких и яичках, мозге, сердце, поджелудочной железе; CACNA2 D4 - в сердце и скелетных мышцах.

Субъединицы р (CACNB) размером 52-78 kD локализуются внутри клетки в цитоплазме и имеют цАМФ-зависимые протеинкиназные участки фос-форилирования. Они модифицируют ток, потенци-алозависимость, активацию, инактивацию, т.е. имеют регуляторные функции. Известны их подтипы: Р1 (CACNB1) - в скелетной мышце, мозге, сердце, селезенке; Р2 (CACNB2) - в мозге, сердце, легких, аорте; Р3 (CAОNB3) - в ряде тканей; Р4 (ОAОNB4) - в мозге и почках . Перечисленные подтипы Р-субъединиц могут связываться в мембране с различными Р1-субъединицами: Р1 ассоциирована с р^,

в1Б - с а1B и а1E, в 4 - с а1Д.

Субъединица у (ОДОNG) размером 32 kD встроена в мембрану, цитоплазматического домена не имеет, осуществляет регуляторные функции, вызывая небольшое увеличение пика Оа2+-токов и частоты активации каналов, и сдвигает порог активации в сторону гиперполяризации мембранного потен-

циала. Известны подтипы: CACNG1 (у) встречается в скелетной мышце, нервной ткани, легких; CACNG1 (у2) - в нервной ткани; а также еще 6 субъединиц - CACNG3 - G8.

С точки зрения молекулярной структуры, фармакологические типы потенциал-управляемых Ca2+-каналов определяются, прежде всего, типом формирующих их а1 субъединиц. L-тип (Long lasting) Са2+-каналов формируется субъединицами: a1C, a1D, a1F, or a1S, a2y, и Р3А. Активность этих каналов подавляется дигидропиридинами, фенилалкиламинами, бензотиазепинами и кальцизептином. Активируются каналы сильной деполяризацией, инактивация деполяризацией слабая. Локализация каналов: a1S - в скелетной мышце; a1D - в мозге (тело нервной клетки и проксимальные дендриты); a1C - в сердечной мышце; a1D - в нейроэндокринных клетках и a1F- в сетчатке. Общая функция L-каналов в мышце - сопряжение возбуждения и сокращения. Каналы Cav1.1 (A1S) в скелетной мышце функционируют так же, как сенсор напряжения, а Cav1.2 (A1C) встречаются в сердце и гладкой мышце.

N-тип Ca^-каналов формируется субъединицами: а1В, а28 и Р1Ь, активируются при сильной деполяризации, инактивация медленная. Каналы сильно и необратимо блокируются о-конотоксинами GVIA и MVIIA, они - DHP-нечувствительны. Локализуются в пресинаптических терминалях нервной ткани. В их структуре отсутствует у-субъединица. Канал мо-

■ Таблица 2. Физиологические функции и фармакология кальциевых каналов

Канал Ток Локализация Специфические антагонисты Клеточные функции

Ca 1.1 v L Скелетная мышца, поперечные трубочки Дигидропиридины, фенилалкиламин, бензотиазеапины Возбуждение-сокращение, связь

Ca 1.2 v L Кардиомиоциты, эндокринные клетки, нейроны Дигидропиридины, фенилалкиламин, бензотиазеапины Возбуждение-сокращение, связь, выделение гормонов, регуляция транскрипции, синаптическая интеграция

Ca 1.3 v L Эндокринные клетки, нейроны, дендриты ретины Дигидропиридины, фенилалкиламин, бензотиазеапины Выделение гормонов, регуляция транскрипции, синаптическая интеграция

Ca 1.4 v L Нейротрансмиссия

Ca 2.1 v P/Q Нервные терминали, дендриты ю-агатоксин IVA Нейротрансмиссия

Ca 2.2 v N Нервные терминали, дендриты ю-GTx-GVIA Нейротрансмиссия

Cav2.3 v R Нейроны и дендриты STX-482 Нейротрансмиссия

Ca 3.1 v T Нейроны, дендриты, кардиомиоциты Нет Пейсмекеры

Ca 3.2 v T Нейроны, дендриты, кардиомиоциты Нет Пейсмекеры

Ca 3.3 v T Нейроны и дендриты Нет Пейсмекеры

дулируется неизвестным гомологом протеинкина-зосвязанного белка, который взаимодействует с протеинкиназой С (PKC).

P-тип Ca^-каналов образован из субъединиц: а1А, а28 и P4a , активируются при значительной деполяризации и медленно инактивируются. Блокируются ядом паука (Funnel web spider), ю-агатоксином IVA и ю-конотоксином MVIIC. Каналы нечувствительны к дигидропиридину и ю-конотоксину GVIA. Они локализуются в пресинаптической мембране, высокая концентрация а1А-субъединицы наблюдается в мозжечке, клетках Пуркинье, в нервно-мышечном соединении, и участвуют в высвобождении трансмиттера.

Q-тип Ca^-каналов формируется субъединицами: а1А, а28 и P4a. Субъединица а1А является вариантом измененной а1А в P-типе канала. Активация каналов происходит при значительной деполяризации, инактивация - медленная. Q-каналы более чувствительны к блокированию ю-конотоксином MVIIC, чем каналы P-типа. Локализуются в зернистых клетках мозжечка, пирамидных клетках гиппокампа. Основная функция - высвобождение трансмиттера.

R-тип Ca^-каналов формируется субъединицами: a1E (Cav2.3), а28 и Р1Ь, имеет высокий порог активация, быстро и потенциалозависимо инактивируется. Блокируются ядом SNX-482 - пептидом из африканского тарантула Hysterocratesgigas. Основная функция каналов - высвобождение трансмиттера и инсулина, локализуются в зернистых нейронах мозжечка, дендритах пирамидных клеток гиппокампа, клетках эндокринной системы.

T-тип (транзиторный) Ca^-канал так же, как и другие типы каналов, может формироваться различными ^-субъединицами. При формировании а1е-субъединицей (Cav3.1) он имеет наиболее быстрое время восстановления после инактивации, локализуется в мозге, при этом участвует в генерации пачек импульсов в таламокортикальных нейронах и остроконечных волнообразных разрядов, опосредованных ГАМК-Б рецепторами. Канал, сформированный а1Н-субъединицей (Cav3.2), имеет наиболее медленное восстановление после инактивации, широко распространен в почках и печени, а также в сердце, нервной и эндокринной системе. Участвует в генерации коротких пачек импульсов, подавление канала опосредовано Р2- и у2-субъеди-ницами G-белка. Когда канал сформирован a1I-субъединицей (Cav3.3), то генерируются LVA токи, способствующие поддержанию электрической активности нейронов, поскольку активируются при слабой деполяризации, близкой к величине ПП. Локализуются в нейронах мозга. Каналы активируются и инактивируются более медленно, чем типичные каналы Т-типа. Характеризуются маленькой проводимостью (~8 пСм), что эквивалентно проводимости одиночного канала для ионов Ba2+ и Ca2+. Активность канала регулируется с помощью рецепторов, связанных с G-белком, блокируются ионами

никеля (особенно Оа^.2), мибефрадилом, курток-сином - пептидом яда южноафриканского скорпиона Parabuthus transvaalicus. Дигидропиридины с каналами Т-типа не связываются.

Лиганд-управляемые Оа2+-каналы из группы других Оа2+-каналов включают в себя Оа2+-транспортную ДТР-азу, каналы выхода Оа2+ -рианодиновые рецепторы (RYR) и другие внутриклеточные Оа2+-каналы. В группе Оа2+-транспортных ДТР-аз описаны 4 разновидности. Все они - гомотетрамерные комплексы, предположительно содержащие 6 трансмембранных сегментов. ДТР2Д1 встречаются в саркоп-лазматическом или эдоплазматическом ретикулуме и обеспечивают быстрые сокращения скелетных мышц, а ДТР2Д2 - медленные сокращения. Известны 2 их изоформы: SERCA2a - в сердце, обеспечивая медленные сокращения скелетных мышц, и SERCA2b - в гладких мышцах и немышечных тканях. Другие разновидности ATP2B1, ATP2B2 и ATP2B4 встречаются в плазматических мембранах и осуществляют активацию каналов внутриклеточных мембран.

К лиганд-управляемым каналам относят также каналы выходящего Оа2+-тока, связанные с ри-анодиновым рецептором (RYR). Они активируются после активации соматических дигидропи-ридинчувствительных Са2+-каналов, т.е.

выполняют функцию усиления сигнала. Активатором является рианодин, Оа2+, кофеин; первичный посредник - циклическая ДДФ-рибоза (цДДФР), а вторичный - цДДФР-Оа2+-кальмоду-лин. Среди RYR-рецепторов описаны подтипы RYR1, которые локализованы в саркоплазмати-ческом ретикулуме и обеспечивают приток ионов кальция, необходимый для процессов возбуждения и сокращения скелетных мышц. Их работа регулируется протеинкиназой Д (РКД). RYR2 встречается в сердце, нарушения в их работе могут стать причиной желудочковой тахикардии и стресс-индуцированного полиморфизма. Рецепторы RYR3 обнаружены в мозге.

Следующий подтип, относящийся к лиганд-уп-равляемым каналам - инозитол-1,4,5-трифосфат (!Р3) рецептор, структурно похожий на рианодино-вые рецепторы. Активируется при увеличении внутриклеточной концентрации!Р3 и вызывает высвобождение внутриклеточных запасов Оа2+ после стимуляции рецепторов на поверхности клетки. Локализуются в мембранах эндоплазматического ретикулума клеток мозга с функцией осцилляции сигнала.

Из других внутриклеточных Оа2+-каналов известны никотинамидаденин-динуклеотидфосфатный рецептор (НАДФ) и сфинголипидный рецептор (EDG1). НАДФ-рецепторы служат сигнальным триггером, блокируются высокими концентрациями НАДФ, а низкими - активируются, при этом высвобождается Оа2+ из тапсигаргин-нечувствительных запасов. Сигналом для них является циклическая АДФ-рибоза. Сфинголипидный рецептор чувстви-

телен к продуктам сфинголипидного пути преобразования липидов, вторичным посредником является, вероятно, сфингозин-1-фосфат или сфингозил-фосфорилхолин-5.

И, наконец, третья группа молекулярной классификации кальциевых каналов - Оа2+-сенсоры - включают в себя тип Д, который экспрессируется в фоторецепторных клетках, модулируется рековери-ном, визинином и S-модулином и тип B, встречающийся в нейронах. Среди типа В описан нейрональный кальциевый сенсор-1 (NCS1), ассоциированный с секреторными гранулами.

Таким образом, а1-субъединицу кальциевых каналов кодируют семь различных генов: Д, B, О, D, E, F и G. Ген С кодирует а1-субъединицу в скелетной мышце, другие шесть генов были найдены в мозгу. Каждый из генов может кодировать по крайней мере 18 различных каналов, которые и были идентифицированы в нервной системе . Четыре различных гена могут кодировать р-субъединицу и их называют 1, 2, 3, и 4. Каждый из генов может экспрессировать восемь отличных субъединиц, которые также были идентифицированы в мозгу . Комбинации различных субъединиц могут формировать сотни вариаций кальциевых каналов.

Локализация кальциевых каналов в различных тканях, как и в мембранах отдельных частей клеток, весьма разнообразна. Встречаются различные комбинации тех или иных типов Са2+-каналов, что, вероятно, определяется функциональным предназначением (табл. 2). Например, в ретине крыс и в некоторых эндокринных клетках L-тип образует каналы контроля секреции , а на терминалях двигательного нерва, иннервирующих скелетные и гладкие мышцы, описаны только кальциевые каналы ^типа, управляющие процессами нейропередачи . В ЦНС крысы, в спинном мозге, стволе мозга, нейрогипофизе, мозжечке, среднем мозге, гиппокампе и коре мозга существует несколько типов кальциевых каналов. Сенсорные нейроны спинного мозга обладают главным образом Са2+-каналами ^типа, но также L- и Р-типа . В нейрогипофизе есть L, N или ^подобные и Р^-каналы . В мозжечке, снова доминируют каналы Р-типа, но с меньшим вкладом ^типа и нет каналов L-типа и т.п. В среднем мозге в высвобождение нейромедиаторов в различных типах нейронов включены многие кальциевые каналы . При выделении GABA доминируют каналы N типа при небольшом участии L-типа , допами-на - вклад N L, и Р^-каналов почти равен . В модуляции соответствующих рецепторов аденозином и АТФ участвуют N и L-каналы.

Модуляция Са2+-каналов в нервных окончаниях имеет ключевое значение в регулировании выделения передатчика. Есть много способов модуляции Са2+-каналов. Она может осуществляться нейропередатчиком, высвобожденным тем же самым нервным окончанием через обратное действие на ауторецепторы продуктами разложения освобожденного пере-

датчика; передатчиками, высвобожденными из других нервных окончаний; гормонами, выделяемыми во внеклеточную жидкость; антителами, фармакологическими препаратами и воздействием различных физических факторов среды. Некоторые из модулирующих воздействий могут быть вследствие прямого влияния на ионные каналы в нервных окончаниях, тогда как другие осуществляются через действие вторичных посредников, G-белков. Большинство регулирующих воздействий на Са2+-каналы в пресинапти-ческих нервных окончаниях изменяет вероятность открывания Са2+-канала и осуществляет частотную модуляцию синаптической передачи .

В плазматической мембране нейронов описано несколько типов кальциевых каналов , отличающихся по ряду параметров. В соматической мембране нейронов моллюсков имеются кальциевые каналы L-, N и Т-типов. Наряду со сходством аналогичных типов каналов у разных клеток и разных видов животных между ними имеются и некоторые различия, определяемые, вероятно, экспрессией различных генов.

Многочисленные болезни и патофизиологические состояния в организме могут быть связаны с генетическими нарушениями и экспрессией неполноценных соответствующих субъединиц тех или иных типов Оа2+-каналов . С другой стороны многие заболевания обусловлены физиологическими нарушениями в работе каналов, а также патогенетическими внешними воздействиями различной этиологии. Коррекция многочисленных нарушений в работе кальциевых каналов возможна путем воздействия на них некоторых фармакологических средств. Дальнейшее уточнение характеристик кальциевых каналов представляет значительный теоретический и практический интерес.

СА2-КАНАЛЫ В КАРДИОМИОЦИТАХ МЛЕКОПИТАЮЩИХ (ТИПЫ СА2-КАНАЛОВ И РЕГУЛЯЦИЯ ИОНОВ КАЛЬЦИЯ В КАРДИОМИОЦИТАХ МЛЕКОПИТАЮЩИХ)

В плазматической мембране кардиомиоцитов известны все основные ионные токи, активирующиеся и последовательно инактивирующиеся при каждой фазе сердечного ПД, а также соответствующие гены и клонированные субъединицы каналов. В сердечных клетках важнейшими ионными каналами являются: Na+- и Оа2+-каналы, обеспечивающие вход Na+ и Оа2+ в клетку; различного рода К+-каналы, осуществляющие выход К+ из клетки. Ток Na+ внутрь клетки после активации Na+-каналов формирует в кардиомиоцитах фазу деполяризации ПД. По мере нарастания деполяризации проницаемость для Na+ падает вследствие инактивации Na+-каналов, активируются входящие Оа2+-токи, которые формируют фазу плато ПД. Последующая активация различных

К+-каналов приводит к реполяризации мембраны кардиомиоцитов до уровня мембранного ПП.

Вход ионов кальция в клетки миокарда играет одну из ключевых ролей в модуляции фазы плато ПД. В кардиомиоцитах представлено шесть типов Оа2+-каналов: L, N Р, Q, Я и Т; в основном потенциал-уп-равляемые каналы L- и Т-типа, активирующиеся при деполяризации мембраны. Они различаются по своим свойствам, функциям и распределению в разных отделах сердца . Са2+-каналы более разнообразны, чем натриевые и состоят из пяти субъединиц: основной каналоформирующей а1-субъеди-ницы, состоящей из 1873 аминокислот, небольшой а2-субъединицы и дополнительных модулирующих - в, у и 8 (рис. 1-2). В левом желудочке кролика и человека обнаружены четыре гена, кодирующие в-субъединицы Са2+-каналов: Оа^1-4 .

По сравнению с Са2+-каналами Т-типа, которые активируются при меньшей деполяризации мембраны и инактивируются очень быстро, каналы L-типа активируются при большей деполяризации мембраны и медленно инактивируются. В сердце наиболее широко распространены каналы L-типа, в синоатриальном узле они способствуют пейсме-керной активности , а в атриовентрикулярном узле - проведению импульсов через узел .

Оа2+-каналы Т-типа экспрессируются в эмбриональных клетках, а также в кардиомиоцитах синоатриального и атриовентрикулярного узла. Они были обнаружены и в клетках Пуркинье и участвуют в пейсмекерной активности. В отличие от Оа2+-ка-налов L-типа их нет в вентрикулярных клетках взрослых животных, их роль в регуляции сократимости миоцитов незначительна. Временная экспрессия Оа2+-каналов Т-типа имеет место также в зародышевом сердце , что свидетельствует об их участии в клеточном росте и пролиферации.

Транспорт и концентрация ионов кальция в клетке регулируется в основном четырьмя механизмами: саркоплазматической и сарколеммной Оа2+-ДТР-азой митохондриальным унипортом Оа2+ и сарколемным Na+/Ca2+ обменником . Натрий-кальциевый обменник транспортирует Na+/Ca2+ в соотношении 3/1 или 4/1.

Вход ионов кальция в клетку во время ПД ограничивается инактивацией Оа2+-каналов L-типа, которая является кальций-зависимой и вызвана связыванием кальмодулина с О-концами белка Оа2+-каналов . В то же время известно, что изменения в воротных механизмах потенциал-зависимых К+-ка-налов, например, К+-каналов задержанного выпрямления, приводят к замедлению фазы реполяризации ПД и могут послужить причиной реактивации кальциевых каналов L-типа. Такое последовательное взаимодействие каналов приводит к осцилляциям мембранного потенциала в фазе плато ПД. Разнообразные Са2+-каналы вместе с Са2+-регулирующими механизмами, определяют уровень свободного кальция в миоплазме и имеют существенное значения для работы кардиомиоцитов.

Следовательно, генерация ПД в каждой клетке миокарда, сопровождающаяся быстрой деполяризацией и медленной реполяризацией, в основе которых лежит последовательная активация-инактивация натриевых, кальциевых и калиевых ионных каналов, играет ключевую роль в деятельности сердца. На этом основании можно утверждать, что мутации генов, ответственных за формирование ионных каналов (каналопатии) и/или другие нарушения нормальных соотношений между входящими и выходящими токами, могут оказывать существенное влияние на функции кардиомиоцитов . Идентификация причин нарушений в работе ионных каналов будет способствовать правильному выбору соответствующих терапевтических мероприятий для нормализации работы сердца.

НЕКОТОРЫЕ ОСОБЕННОСТИ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ В НЕЙРОНАХ МОЛЛЮСКОВ

В нейронах моллюсков обнаружены все основные виды ионных каналов, обеспечивающих генерацию ПД. Входящие натриевые и кальциевые ионные токи принято обозначать, соответственно, как ^д и ICa. Более того, кальциевый ток при малых величинах деполяризующих стимулов также разделяется на два компонента - обычный и «медленный» кальциевый ток; последний медленно инактивируется и обуславливает наличие длительного «хвоста» входящего тока после выключения деполяризующего стимула . Еще одной особенностью входящего кальциевого тока нейронов моллюсков является его быстрое снижение в ходе диализа нейрона, связанное, по-видимому, с быстрым вымыванием какого-то фактора из внутриклеточной среды, необходимого для поддержания кальциевых каналов в активном состоянии . По-видимому, этим фактором является система циклического АМФ, обеспечивающая фосфорилирование мембранных белков, в том числе и компонентов Са2+-каналов. Добавление в ди-ализирующий раствор определённых количеств ионов магния, АТФ и цАМФ значительно улучшает регистрацию кальциевого тока и замедляет процесс снижения кальциевой проводимости во время экспериментов.

Следует заметить, что наряду с быстрыми и медленными выходящими калиевыми токами в нейронах моллюсков регистрируется остаточный Са2+-за-висимый выходящий ток (1п), нечувствительный к блокирующему действию тетраэтиламмония (ТЭА). Он характеризуется медленным нарастанием и отсутствием выраженной инактивации. Кроме того, такая стационарная калиевая проводимость заметно увеличивается при внесении в клетку ионов Са2+. Установлено, что такой компонент выходящего калиевого тока обусловлен наличием в мембране нейрона ионных каналов, отличающихся меньшей спе-

цифичностью по сравнению с каналами быстрого и задержанного калиевых токов, отсутствием инактивации и чувствительностью к входу в клетку ионов Са2+ .

Ионные каналы нейронов моллюсков имеют некоторые особенности по сравнению с таковыми у теплокровных животных, что определяется, вероятно, экспрессией соответствующих генов. Например, аналогичные ионные токи в нейронах моллюсков отличаются более медленной их активацией и инактивацией, есть различия в фармакочувствительности каналов. Так, если в соме нейронов моллюсков натриевые каналы практически не блокируются ТТХ, то в нейронах теплокровных быстрый компонент входящего тока обратимо блокируется ТТХ, исчезает при удалении из среды ионов натрия и величина его равновесного потенциала соответствует теоретической для натриевого электрода. В процессе онтогенеза эти свойства изменяются, нейроны новорожденных животных теплокровных более похожи на нейроны моллюсков . На нейронах спинальных ганглиев лягушки, новорожденных и взрослых мышей и крыс был зарегистрирован ТТХ-устойчивый медленный компонент входящего натриевого тока . Его характерной особенностью является то, что он блокировался агентами, традиционно считающимися блокато-рами кальциевых каналов - ионами кадмия, кобальта, марганца, верапамилом и D-600. Ток полностью устранялся при удалении из среды ионов натрия и не восстанавливался при повышении концентрации ионов кальция во внеклеточном растворе. Кривая стационарной инактивации медленного Na+-тока, как и кальциевого в нейронах моллюсков, была сдвинута в сторону положительных значений мембранного потенциала по сравнению с таковой для быстрого компонента Na+-тока. Кроме того в нейронах млекопитающих существует новый вид натриевого входящего тока - «гибридный» ток, обладающий всеми характеристиками кальциевого тока, но переносимый исключительно ионами натрия . Регистрируемый в нейронах млекопитающих входящий кальциевый ток , в отличие от медленного кальций-подобного компонента натриевого тока, не зависит от наличия в окружающем растворе ионов натрия. Он возрастает при увеличении в растворе ионов кальция, характеризуется более медленной активацией и замедленной инактивацией и в большей степени, чем в нейронах моллюсков, зависит от присутствия в диализирующем растворе ионов Мд2+ и АТФ .

О некоторых особенностях Са2+-каналов нейронов моллюсков свидетельствуют экспериментальные данные, в которых показано, что гадолиний в концентрациях от 10И2до 10-3 М оказывал заметное влияние на кальциевые токи . Увеличение амплитуды кальциевого тока до 126 % от исходного значения наблюдалось при действии гадолиния в концентрации от 10-12 до 10-7 М, а подавление тока - в концентрации

10-7 М. В более высоких концентрациях блокирование токов усиливалось. При действии гадолиния во всех концентрациях положение максимума вольт-ампер-ной характеристики на оси потенциалов, кинетика активации и инактивации кальциевых токов практически не изменялась. Неспецифические токи утечки мембраны изменялись незначительно и неоднозначно. Оме-га-конотоксин не снижал кальциевые токи ни в концентрации 10-6, ни в 10-5 М, не изменялись и неспецифические токи утечки мембраны.

Кроме того, под влиянием бепридила в малых концентрациях от 10-12 до 10-10 М ток возрастал до 104 % от исходного . Небольшое его подавление наблюдалось при действии бепридила в концентрации 10-9М. В более высоких концентрациях препарат усиливал свое блокирующее действие. Максимальное снижение амплитуды кальциевого тока на 97 % от исходного значения происходило при действии бепридила в концентрации 10-3М. При действии бепридила во всех концентрациях неспецифический ток утечки мембраны, положение максимума вольт-амперной характеристики кальциевых токов на оси потенциалов, кинетика их активации и инактивации практически не изменялась.

Дигидропиридины исрадипин и нифедипин в концентрациях от 10-9до 10-4 М специфического для них блокирования кальциевых токов не вызывали.

Следовательно, в соматической мембране нейронов прудовика в основном присутствуют ^кальциевые каналы, блокируемые гадолинием, или N подобные, поскольку они не блокировались омега-конотоксином. Более того, вольт-амперные характеристики, потенциалозависимость регистрируемых кальциевых токов более соответствует N типу каналов.

ВЛИЯНИЕ ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ АМИОДАРОНА И БРАДИЗОЛА НА КАЛЬЦИЕВЫЕ КАНАЛЫ НЕЙРОНОВ ПРУДОВИКА

Необходимо обратить внимание на то, что среди механизмов действия противоаритмических средств ведущее место занимает их влияние на ионные каналы возбудимых мышечных и нервных мембран, что часто и используется в качестве основы для их классификации.

Известно, что противоаритмический эффект амиодарона обусловлен подавлением выходящих калиевых токов электровозбудимых мембран и удлинением фазы реполяризации ПД кардиомиоцитов. Его влияние на кальциевые каналы изучено недостаточно. В институте фармакологии РАМН был разработан препарат брадизол (производное 2-меркаптобензимидазола), обладающий противоаритмическими свойствами , но его мембранотропная активность не изучалась.

В совместной работе показано, что брадизол и амиодарон (рис. 3, А) оказывали на кальциевые каналы двухфазное действие: начальное повышение кальциевого тока в концентрациях 1-10 мкМ (для брадизола) и 1-100 (для амиодарона) и дальнейшее снижение при концентрациях 10-1000 (для брадизола) и 100-1000 - для амиодарона.

Активация токов под влиянием амиодарона была выражена в большей степени, чем при действии бра-дизола, а подавление - в меньшей. Восстановление кальциевых токов было неполным - через 2-5 мин. отмывания - до 82,6 % после амиодарона и до 46,5% от исходных значений после брадизола, т.е. и сила связывания с мембраной у брадизола преобладала.

Под влиянием амиодарона кинетика инактивации кальциевого тока несколько ускорялась (рис.

3, Б), чего не было при действии брадизола. Сме-

щения максимума вольт-амперных характеристик токов под влиянием обоих препаратов не происходило (рис. 3, В и Г), т.е. потенциал поверхностного заряда мембраны не изменялся.

Результаты об увеличении ионных токов при действии брадизола и амиодарона в низких концентрациях (1-10 мкМ) указывают на модулирующий характер их действия в первую фазу. В литературе имеются факты о стимулирующем эффекте малых и сверхмалых воздействий биологически активных веществ , ионизирующего и лазерного излучения , связанных, возможно, с изменением активности ферментов и изменениями структурных свойств воды и мембранных липидов. Есть данные о том , что изменения фазового состояния мембраны оказывают весьма существенное влияние на процессы мембранного транспорта, на системы трансмембранной передачи

Рисунок 3. Влияние амиодарона и брадизола в различных концентрациях на кальциевые ионные токи нейронов прудовика.

А - зависимости «концентрация-эффект»; Б - ускорение инактивации тока под влиянием амиодарона: 1 - контроль, 2 - амиодарон 1000 мкМ, 3 - отмывание; В - изменения вольт-амперных характеристик при действии брадизола и Г - амиодарона.

1са - кальциевые токи; 1/10, % - отношение амплитуд тока при действии (I) к току в контроле (10)

информации, на активность мембранносвязанных ферментов , в том числе и на конформационные взаимопереходы состояний рецепторов и ионных каналов. Можно предположить, что в результате воздействия амиодарона и брадизола меняется жидкокристаллическое состояние мембраны и подвижность молекул белков в липидном бислое мембраны.

Молекулярный механизм подавления ионных токов под влиянием амиодарона и брадизола в более высоких концентрациях (100-1000 мкМ) во вторую фазу связан с тем, что, как и при действии местных анестетиков и некоторых противо-аритмических средств и т. п. , снижается количество функционирующих каналов вследствие связывания молекул препаратов с их структурами . Взаимодействие многих антагонистов Оа2+-каналов осуществляется в самом устье канала с аминокислотными остатками между сегментами S5 и S6 а-субъединицы (рис. 4).

Рисунок 4. Структурные особенности а1-субъединицы Саа1.2 . А - топология субъединицы Саа1.2 (а1С).

В - аминокислоты, с которыми связывается верапамил в устье кальциевого канала.

С - структурная формула верапамила

Снижение ионных токов возможно вследствие уменьшения времени открытого состояния одиночных каналов или уменьшения частоты их открывания . Не исключено, что это свойственно амиодарону и брадизолу, поскольку кинетика развития ионных токов изменялась (ускорение инактивации медленного калиевого тока).

Возможно, что амиодарон и брадизол могут насыщать собою липидную фазу мембраны и одина-

ково нарушать функционирование ионных каналов. Повреждение нейронов при действии амиодарона в концентрации 1000 мкМ, вероятно, указывает на слишком сильное взаимодействие с липидами мембраны, приводящее к ее дестабилизации. Так, в работе на мембранах липосом при действии тетракаина в концентрации 10 мМ показана резкая дестабилизация мембран вследствие связывания анестетика с полярными головками фосфолипидов, что вызывало увеличенный вход воды в липосомы.

Значение изменений стабильности мембраны для её функционирования, которое бывает при действии многих факторов, можно проиллюстрировать на примере эффектов этанола. Он способен оказывать непосредственное воздействие на биологические мембраны, увеличивая текучесть последних (так называемое разжижающее или «флюидизиру-ющее» действие). В результате такого воздействия меняется жидкокристаллическое состояние мембран, в которых возрастает подвижность молекул липидов и белков. Изменения фазового состояния мембраны оказывают существенное влияние на процессы мембранного транспорта, на системы трансмембранной передачи информации, на активность мембранносвязанных ферментов. Таким образом, нельзя исключить и той возможности, что под влиянием исследованных нами препаратов, наблюдавшиеся изменения стабильности мембраны могут привести к её новому жидкокристаллическому состоянию и соответствующей модуляции активности различных макромолекулярных систем мембраны.

Сила связывания с мембранными структурами у обоих препаратов была довольно значительной, поскольку после 5-10 мин. отмывания нейронов от брадизола в концентрации 500-1000 мкМ восстановление ионных токов происходило до 6080 % от исходной амплитуды. Вместе с тем бради-зол по сравнению с амиодароном обладал более выраженным мембранотропным действием на мембрану нейронов и сильнее подавлял токи, чем амиодарон.

Подводя итоги, можно резюмировать, что Са2+-каналы выполняют многочисленные и важные функции в деятельности клеток. Их разнообразие довольно велико и определяется соответствующими генами. Функционирование Са2+-каналов модулируется рядом внутриклеточных факторов и множеством фармакологических средств. В зависимости от типа клеток, типа экспрессируемых в них каналов их деятельность может корректироваться разными фармакологическими средствами. Знание молекулярной организации конкретных Са2+-каналов необходимо для эффективной лекарственной терапии при патологических состояниях. Именно этими обстоятельствами определяется значительный интерес и успехи в изучении кальциевых каналов.

Литература

1. Борисова В. А., Вислобоков А. И., Кузьмин А. В. Влияние бепридила, гадолиния и кокаина на ионные каналы нейронов прудовика // Вестн. СПб ун-та. - 2002. - Сер. 3. - Вып. 3. - №19. - С. 80-90.

2. БурлаковаЕ. Б. Особенности действия сверхмалых доз биологически активных веществ и физических факторов низкой интенсивности // Рос. хим. журн. - 1999. - Т. 43. - № 5. - С. 3-11.

3. ВеселовскийН. С., КостюкП. Г., ЦындренкоА. Я. «Медленные» натриевые каналы в соматической мембране нейронов спинальных ганглиев новорождённых крыс // ДАН СССР. - 1980. - Т. 250. - С. 216-218.

4. Веселовский Н. С., Федулова С. А. Выявление кальциевых каналов в соматической мембране нейронов спинальных ганглиев крыс при внутриклеточном диализе циклическим аденозин-3,5-монофосфатом // ДАН СССР. - 1980. - Т. 253. - С. 1493.

5. Вислобоков А. И., Зайцев А. А., Игнатов Ю. Д., Савось-кинА. Л. Мембранные механизмы действия на нервные клетки анестетиков, аналгетиков и противоаритмичес-ких средств // Мед. акад. вестник. - 2001. - Т. 1. - № 1. - С. 25-33.

6. Вислобоков А. И., Игнатов Ю. Д. Цитофармакологичес-кое исследование механизмов действия мембранотроп-ных средств // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2003. - Т. 2. - № 1. - С. 14-22.

7. Вислобоков А. И., Игнатов Ю. Д., Канидьева А. А., Мельников К. Н., Середенин С. Б. Влияние противо-аритмических препаратов брадизола и амиодарона на ионные токи нейронов прудовика // Мед. акад. журн. - 2004. - № 4. - С. 16-22.

8. Вислобоков А. И., Копылов А. Г., Бовтюшко В. Г. Кальциевые каналы клеточных мембран // Успехи физиол. наук. - 1995. - Т. 26. - № 1. - С. 93-110.

9. Геннис Р. Биомембраны: Молекулярная структура и функции. Пер. с англ. - М.: Мир, 1997. - 624 с.

10. Дорошенко П. А., Костюк П. Г., Цындренко А. Я. Исследование ТЭА-устойчивого выходящего тока в соматической мембране перфузируемых нервных клеток // Нейрофизиология. - 1979. - Т.11. - С. 460-468.

11. Дорошенко П. А., Костюк П. Г., Цындренко А. Я. Разделение калиевых и кальциевых каналов в мембране сомы нервной клетки // Нейрофизиология. - 1978. - Т.10. - С.645 -653.

12. Думпис М. А., Кудряшова Н. И. Антиаритмические средства: классификация, структура, механизмы действия // Хим. фарм. журн. - 1983. - № 10. - С. 1159-1169.

13. Каверина Н. В., Лысковцев В. В., Попова Е. П. Сравнительное изучение электрофизиологических механизмов антиаритмических препаратов Ш класса кардиоциклида, нибентана и соталола на фоне экспериментального инфаркта миокарда и симпатической стимуляции // Экс-пер. и клин. фарм. - 2003. - Т. 66. - № 1. - С. 27-33.

14. Колпакова М. Э., Вислобоков А. И., Власов Т. Д., Петрищев Н. Н., Игнатов Ю. Д. Влияние Не^е лазерного излучения на калиевые ионные токи мембраны прудовика // Мед. акад. журн. - 2003. - Т. 3. - № 1. - С. 31-40.

15. Костюк П. Г. Ионные каналы в мембране нервной клетки и их метаболический контроль // Успехи физиол. наук. - 1984. - Т. 15. - № 3. - С. 7-22.

16. Костюк П. Г. Кальций и клеточная возбудимость. - М.: Наука, 1986. - 255 с.

17. Костюк П. Г., Крышталь О. А. Механизмы электрической возбудимости нервной клетки. - М.: Наука, 1981. - 204 с.

18. Костюк П. Г., Крышталь О. А., Пидопличко В. И. (Kostyuk P. G., KrishtalO. A., Pidoplichko V. I.) Intracellular perfusion // J. Neurosci. Meth. - 1981. - Vol. 4. - P. 201-210.

19. Костюк П. Г., Миронов С. Л., Теркин А. В., Белан П. В. (Kostyuk P. G., Mironov S. L., Tepikin A. V., Belan P. V.) Cytoplasmic free Ca in isolated snail neurons as related by fluorescent probe fura-2: mechanisms of Ca recovery after Ca load and from intracellular stores // J. Membrane Biol. - 1989. - Vol. 100. - P. 11-18.

20. Костюк П. Г., Шуба Я. М., Савченко А. Н. Три типа кальциевых каналов в мембране сенсорных нейронов мыши // Биол. мембраны. - 1987. - Т. 4. - № 4. - С. 366-373.

21. Крутецкая З. И., Лебедев О. Е. Структурно-функциональная организация и механизмы регуляции потенциалзависимых натриевых и кальциевых каналов клеток: Учебно-методическое пособие. - СПб, 2000. - 37 с.

22. Крутецкая З. И., Лебедев О. Е. Структурно-функциональная организация G-белков и связанных с ними рецепторов // Цитология. - 1992. - Т. 34. - № 11/12. - С. 24-45.

23. Крутецкая З. И., Лебедев О. Е., КуриловаЛ.С. // Механизмы внутриклеточной сигнализации. СПб: Изд-во СПб ун-та., 2003. - 208 с.

24. Крутецкая З. И., ЛонскийА. В. Биофизика мембран. -Санкт-Петербург, 1994. - 288 с.

25. Левицкий Д. О. Кальций и биологические мембраны. -М.: Высшая школа, 1990. - 127 с.

26. Сакман. Б. Э., НеерЕ. Регистрация одиночных каналов. М.: Мир., 1987.

27. Сторожок С. А., Панченко Л. Ф., Филиппович Ю. Д., Глуш-ковВ. С. Изменения физико-химических свойств биологических мембран при развитии толерантности кэтанолу// Вопросы мед. химии. - 2001. - № 2. - С. 33-39.

28. Фалер Д. М., Шилдс Д. Молекулярная биология клетки. Руководство для врачей. Пер. с англ. М.: БИНОМ-Пресс, 2004. - 272 с.

29. Федулова С. А., Костюк П. Г., Веселовский Н. С. Изменение ионных механизмов электровозбудимости мембраны сенсорных нейронов крыс в онтогенезе. Соотношения плотностей входящих токов // Нейрофизиология. - 1986. - Т. 18. - № 6. - С. 820-827.

30. Чичканов Г. Г., Жердев В. П. , Цорин И. Б. , Сари-ев А. К. , Литвин А. А. , Колыванов Г. Б. , Кирсанова Г. Ю. Сопоставление фармакодинамики и фармакокинетики нового специфического брадикардическо-го средства брадизола // Экспер. и клин. фарм. - 2000. -Т. 63. - № 3. - С. 29-32.

31. Abernethy D. R., Soldatov N. M. Structure-Functional Diversity of Human L-Type Ca2+ Channel: Perspectives for New Pharmacological Targets // J. Pharmacol. Exp. Ther. -

2002. - Vol. 300. - P. 724-728.

32. Adams D. J., Gage P. W. Ionic currents in response to membrane depolarization in an Aplysia neurone // J. Physiol. - 1979. - Vol. 389. - P. 115-141.

33. Adams D. J., Smith S. J., Thompson S. H. Ionic currents in molluscan soma // Annu. Rev. Neurosci. - 1980. - Vol. 3. -P. 141-167.

34. Akaike N. T-type calcium channel in mammalian CNS neurones // Comp. Biochem. Physiol. - 1991. - Vol. 98C. -N 1. - P. 31-40.

35. Bean B. P. Two kinds of calcium channels in canine atrial cells. Differences in kinetics, selectivity, and pharmacology // J. Gen. Physiol. - 1985. - Vol. 86. - P. 1-30.

36. Bean B. P., SturekM., Puga A., HermsmeyerK. Calcium channels in muscle cells isolated from rat mesenteric arteries: modulation by dihydropyridine drugs // Circ. Res. -

1986. - Vol. 59. - P. 229-235.

37. BeurgM., SukharevaM., Ahern C. A., ConklinM. W., Perez-Reyes E., Powers P. A., Greeg R. G., Coronado R. Differential regulation of skeletal muscle L-type Ca2+

current and exitation-contraction coupling by the dihidropiridine receptor b subunit // Biophys. J. - 1999. -Vol. 76. - N 4. - P. 1744-1756.

38. BirnbaumerL., CampbellK. P., Catterall W. A., HarpoldM. M., Hofmann F., Horne W. A., Mori Y., Schwartz A., Snutch T. P., Tanabe T. The naming of voltage-gated calcium channels // Neuron. - 1994. - Vol. 13. - P. 505-506.

39. Bolli R., Marban E. Molecular and cellular mechanisms of myocardial stunning // Physiol. Rev. - 1999. - Vol. 79. -P. 609-634.

40. Brown D. A., London E. Functions of lipid rafts in biological membranes // Annu. Rev. Cell Dev. Biol. - 1998. - Vol. 14. -P. 111-136.

41. Buonanno A., Fields R. D. Gene regulation by patterned electrical activity during neural and skeletal muscle development // Curr. Opin. Neurobiol. - 1999. - Vol. 9. -P. 110-120.

42. Campbell K. P., Leung A. T., Sharp A. H. The biochemistry and molecular biology of the dihydropyridine-sensitive calcium channel // Trends. Neurol. Sci. - 1988. - Vol. 11. -P. 425-430.

43. Carmeliet E. Cardiac ionic currents and acute ischemia: from channels to arrhythmias // Physiol. Rev. - 1999. -Vol. 79. - P. 917-1017.

44. Carvalho C. M., Ferreira I. L., Duarte C. B., Malva J. O., Tretter L., Adam-Vizi V., Carvalho A. P. Relation of to dopamine release in striatal synaptosomes: role of Ca2+ channels // Brain Res. - 1995. - Vol. 669. -P. 234-244.

45. Caterall W. A. Structure and modulation of Na+ and Ca2+ channels //Ann. N. Y Acad. Sci. - 1993a. - Vol. 707. - P. 1-19.

46. Caterall W. A. Structure and regulation of voltage-gated Ca2+ channels // Annu. Rev. Cell Dev. Biol. - 2000. -Vol. 16. - P. 521-555.

47. Cens T., Dalle C., Charnet P. Expression of p-subunit modulates surface potential sensing by calcium channels // Pflugers Arch. - 1998. - Vol. 435. - P. 865-867.

48. Chad G., Eckert R., Ewald D. Kinetics of Ca-dependent inactivation in “voltage-clamped” neurones of Aplysia californica // G.Physiol. (London). - 1984. - Vol. 347. -P. 279-300.

49. Chen J., Devivo M., Dingus J., Harry A., Sui J., Carty D. J., Blank J. L., Exton J. H., Stoffel R. H., et al. A region of adenylatcyclase 2 critical for regulation by G protein Py subunits // Sciense. - 1995. - Vol. 268. - P. 11661169.

50. Chester D. W. and Herberte L. G. 1,4-dihydropiridines as modulators of voltage-dependent calcium-channel activity // The calcium channel: structure, function and implications, Bayer AG Centenary symposium. - 1988. - P. 231-251.

51. Clapham, D. E. Calcium signaling // Cell. - 1995. -Vol. 80. - P. 259-268.

52. Coetzee W. A., Amarillo Y., Chiu J., et al. Molecular diversity of K+ channels // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1999. -Vol. 868. - N 1. - P. 233-255.

53. CrestM., Watanabe K., Gola M. Two subtypes of Ca current in idetified Helix neurons // Brain Research. - 1990. -Vol. 518. - P. 299-302.

54. De Waard M., Liu H. Y., Walker D., Scott V. E., Gurnett C. A., Campbell K. P. Direct binding of G-protein Py complex to voltage-dependent calcium channels // Nature. - 1997. - Vol. 385. - P. 446-450.

55. De Waard M., Pragnell M., Campbell K. P. Ca2+ channel regulation by a conserved p-subunit domain // Neuron. -

1994. - Vol. 13. - P. 495-503.

56. Dilmac N., Hilliard N., Hockerman G. H. Molecular Determinants of Frequency Dependence and Ca2+ Potentiation of Verapamil Block in the Pore Region of Ca 1.2 // Mol Pharmacol. - 2004. - Vol. 66. - P. 1236-1247.v

57. Dunlap K., Luebke J. I. and Turner T. J. Exocytotic calcium channels in mammalian central neurons // TINS. - 1995. -Vol. 18. - N 2. - P. 89-98.

58. Eckert R., Lux H. D. A non-inactivating inward current recorded during small depolarizing voltage steps in snail pacemaker neurons // Brain Res. - 1975. - Vol. 83. - P. 486-489.

59. Ertel E. A., Campbell K. P., Harpold M. M., Hofmann F., Mori Y., Perez-Reyes E., Schwartz A., Snutch T. P., Tanabe T., Birnbaumer L., et al. Nomenclature of voltage-gated calcium channels // Neuron. - 2000. - Vol. 25. - P. 533-535.

60. Felix R. Channelopathies: ion channel defects linked to heritable clinical disorders // J. Med. Genet. - 2000. - Vol. 37. - N 10. - P. 729-740.

61. Foell J. D., Balijepalli R. C., Delisle B. P., et al. Molecular heterogeneity of calcium channel beta-Subunits in canine and human heart: evidence for differential subcellular localization // Physiol. Genomics. - 2004. - Vol. 17. - P. 183-200.

62. Fox A. P., Nowycky M. C., Tsien R. W. Kinetic and pharmacological properties distinguishing three types of calcium currents in chick sensory neurones // J. Physiol. -

1987. - Vol. 394. - P. 149-172.

63. Friedman D. J., Duckles S. P. Effect of calcium channel blockers on norepinephrine release and modulation by prejunctional D2 dopamine receptors // Life Sci. - 1994. - Vol. 54. - P. 1545-1557.

64. Ginsburg K. S., Bers D. M. Modulation of excitation-contraction coupling by isoproterenol in cardiomyocytes with controlled SR Ca2+ load and Ca2+ current trigger // J. Physiol. - 2004. - Vol. 556. - P. 463-480.

65. Goldin A. L. Evolution of voltage-gated Na+ channels // The Journal of Experimental Biology. - 2002. - Vol. 205. - P. 575-584.

66. Hagiwara S., Ozawa S., SandO. Voltage clamp analysis of two inward current mechanisms in the egg cell membrane of a starfish // J. Gen. Physiol. - 1975. - Vol. 65. - P. 617-644.

67. Hamilton B. R., Smith D. O. Calcium currents in rat motor nerve terminals // Brain Res. - 1992. - Vol. 584 - P. 123-131.

68. Harris T., Shahidullah M., Ellingson J. S., Covarrubias M. General Anesthetic Action at an Internal Protein Site Involving the S4-S5 Cytoplasmic Loop of a Neuronal K+ Channel // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275. - P. 49284936.

69. Herlitze S., Garcia D. E., Mackie K., Hille B., Scheuer T., Caterall W. A. Modulation of Ca2+ channels by G-protein Py subunits // Nature. - 1996. - Vol. 380. - P. 258-262.

70. Herlitze S., Hockerman G. H., Scheuer T., Caterall W. A. Molecular determinants of inactivation and G-protein modulation in the intracellular loop connecting domains I and II of the calcium channel a1A subunit // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1997. - Vol. 94. - P. 1512-1516.

71. Herlitze S., ZhongH., ScheuerT., Catterall W. A. Allosteric modulation of Ca2+ channels by G-proteins, voltage-dependent facilitation, protein kinase C, and Cavbeta subunits // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2001. - Vol. 98. - P. 4699-4704.

72. Hess P., Lansman J. B., Tsien R. W. Different modes of Ca channel gating behaviour favoured by dihydropyridine Ca agonists and antagonists // Nature. - 1984. - Vol. 311. - P. 538-544.

73. Hille B. Ion Channels of Excitable Membranes. Third Edition. University of Washington, 2001. - 722 p.

74. Hillman D., Chen S., Aung T. et al. Localization of P-type calcium channels in the central nervous system // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1991. - Vol. 88. - P. 7076-7080.

75. Hockerman G. H., Johnson B. D., Scheuer T., Catterall W. A. Molecular determinants of High affinity fhenilalkylamine block of L-type calcium channels // J. Biol. Chem. -1995. - Vol. 270. - N 38. - P. 22119-22122.

76. Isom L. L., De Jongh K. S. and Catterall W. A. Auxiliary subunits of voltage-gated ion channels // Neuron. - 1994. - Vol. 12. - P. 1183-1194.

77. Izumi T., Kihara Y., Sarai N., et al. Reinduction of T-type calcium channels by endothelin-1 in failing hearts in vivo and in adult rat ventricular myocytes in vitro // Circulation. -

2003. - Vol. 108. - P. 2530-2535.

78. Janis R. A., Triggle D. J. Drugs acting on calcium channels // Calcium channels: their propeties, function, and clinical relevance. - 1991. - P. 195-249.

79. Katz A. M. Calcium channel diversity in the cardiovascular system // J. Am. Coll. Cardiol. - 1996. - Vol. 28. - P. 522-529.

80. Kipk I. P., Richardson P. J. Inhibition of striatal GABA release by the adenosine A2a receptor is not mediated by increases in cyclic AM P // J. Neurochem. - 1 995. - Vol. 64. - P. 2801-2809.

81. Lacinova L., Schuster A., KlugbauerN., HofmannF. The IV S6 segnent of the L-type Ca channel participates in high affinity interaction with organic Ca blockers // Progr. Bioph. Mol. Biol. - 1996. - Vol. 65. - Suppl. 1. - 106 p.

82. Lehmann-Horn F., Jurkat-Rott K. Voltage-gated ion channels and hereditary disease // Physiol. Rev. - 1999. - Vol. 79. - N 4. - P. 1317-1372.

83. LlinasR. R., SugimoriM., CherkseyB. Voltage-dependent calcium conductances in mammalian neurons. The P channel // Annals N.Y. Acad. Sci. - 1989. - Vol. 560. - P. 103-111.

84. Looez M. G., Shukla R., Gardia A. G., Wakade A. R. A dihydropyridine-resistant component in the rat adrenal secretory response to splanchnic nerve stimulation // J. Neurochem. - 1992. - Vol. 58. - P. 2139-2144.

85. Lu Z. J., PereverzevA., Liu H. L., et al. Arrhythmia in isolated prenatal hearts after ablation of the Cav2.3 (alpha1E) subunit of voltage-gated Ca2+ channels // Cell Physiol Biochem. - 2004. - Vol. 14. - P. 11-22.

86. McCleskey E. W., Fox A. P., Feldman D. H., Cruz L. J., OliveraB. M., TsienR. W., YoshikamiD. Omega-conotoxin: direct and persistent blockade of specific types of calcium channels in neurons but not muscle // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1987. - Vol. 84. - P. 4327-4331.

87. McFhee J., Ragsdale D., ScheuerT., Catterall W. A. A critical role for transmembrane segment IVS6 of the sodium channel a-subunit in fast inactivation // J. Biol. Chem. -

1995. - Vol. 270. - P. 12025-12034.

88. Meir A., Ginsburg S., Butkevich A., Kachalsky S. G., KaisermanI., AhdutR., DemirgorenS., RahamimoffR. Ion Channels in Presynaptic Nerve Terminals and Control of Transmitter Release // Physiological Reviews. - 1999. - Vol. 79. - N 3. - P. 1019-1088.

89. Mendelowitz D., Reynolds P. J., Andersen M. C. Heterogeneous functional expression of calcium channels at sensory and synaptic regions in nodose neurons // J. Neurophysiol. - 1995. - Vol. 73. - P. 872-875.

90. Meyers D. E. Distribution of ionic currents in the soma and growing region of an identified peptidergic neuron in defined culture // J. Neurophysiol. - 1993. - Vol. 69. - P. 406-415.

91. Mori Y., Mikala G., Varadi G., Kobayashi T., Koch Sh., Wakamori M., Schwartz A. Molecular pharmacology of voltage-dependent calcium channels // Jap. J. Pharmacol. -

1996. - Vol. 72. - N 2. - P. 83-109.

92. Motoike H. K., Bodi I., Nakayama H., Schwartz A., Varadi G. A region in IVS5 of the human cardiac L-type calcium

channel is required for the use-dependent block by phenilalkylamines and bensothiazepines // J. Biol. Chem. - 1999. - Vol. 274. - P. 9409-9420.

93. Nagano M., Cooke I. M. Comparison of electrical responses of terminals, axons, and somata of a peptidergic neurosecretory system // J. Neurosci. - 1987. - Vol. 7. - P. 634-648.

94. Nattel S., Li D. Ionic remodeling in the heart: pathophysiological significance and new therapeutic opportunities for atrial fibrillation // Circ. Res. - 2000. - Vol. 87. - N 6. - P. 440-447.

95. Nilius B., Hess P., Lansman J., Tsien R. A novel type of cardiac calcium channel in ventricular cells // Nature. - 1985. - Vol. 316. - P. 443-446.

96. Nilsson J., Madeja M., Arhem P. Local Anesthetic Block of Kv Channels: Role of the S6 Helix and the S5-S6 Linker for Bupivacaine Action // Mol. Pharmacol. - 2003. - Vol. 63. - P. 1417-1429.

97. NowyckyM. C., FoxA. P., TsienR. W. Three types of neuronal calcium channel with different calcium agonist sensitiviti // Nature. - 1985. - Vol. 316. - P. 440-443.

98. Pan Z. H., Lipton S. A. Multiple GABA receptor subtypes mediate inhibition of calcium influx at rat retinal bipolar cell terminals // J. Neurosci. - 1995. - Vol. 15. - P. 2668-2679.

99. Pellegrini-Giampietro D. E., Moroni F. Voltage-sensitive Ion Channels: Modulation by Neurotransmitters and Drugs. Press, Springer Verlad. 1988.

100. Perez-Reyes E., Cribbs. L. L., Daud A., Lacerda A. E., Bareclay J., Williamson M. P., Fox M., Rees M., Lee J. H. Molecular characterization of a neuronal low-voltage-activated T-type calcium channel // Nature. - 1998. - Vol. 391. - P. 896-900.

101. Peterson B. Z., Demaria C. D., Adelman J. P., et al. Calmodulin is the Ca2+ sensor for Ca2+-dependent inactivation of L-type calcium channels // Neuron. - 1999. - Vol. 22. - P. 549-558.

102. Peterson B. Z., Tanada T. N., Catterall W. A. Molecular determinants of high affinity dihydropyridine binding in L-type calcium channels // J. Biol. Chem. - 1996. - Vol. 271. - P. 5293-5296.

103. Pinto J. M., Sosunov E. A., Gainullin R. Z., et al. Effects of mibefradil, a T-type calcium current antagonist, on electrophysiology of Purkinje fibers that survived in the infarcted canine heart // J Cardiovasc. Electrophysiol. - 1999. - Vol. 10. - P. 1224-1235.

104. Pintor J., Miras-Portugal M. T. A novel receptor for diadenosine polyphosphates coupled to calcium increase in rat midbrain synaptosomes // Br. J. Pharmacol. - 1995. - Vol. 115. - P. 895-902.

105. Pogzig H., Becker C. Voltage-dependent cooperative interactions between Ca-channel blocking drugs in intact cardiac cells // Annals N.Y. Acad. Sci. - 1994. - Vol. 560. - P. 306-308.

106. Rahamimoff R., Yakir N., Melamed-Book N., Meiri H. Frequency modulation of synaptic transmission: calcium, ion channels and retrograde messengers // Thai J. Physiol. Sci. - 1993. - Vol. 6. - P. 1-42.

107. Ranganathan R. Evolutionary origins of ion channels // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1994. - Vol. 91. - P. 3484-3486.

108. Regehr W. G., Mintz I. M. Participation of multiple calcium channel types in transmission at single climbing fiber to Purkinje cell synapses//Neuron. -1994. - Vol. 12.-P. 605-613.

109. Reuter H., Han T., Motter C., et al. Mice overexpressing the cardiac sodium-calcium exchanger: defects in excitation-contraction coupling // J. Physiol. - 2004. - Vol. 554. - P. 779-789.

110. ReuterH., Stevens C. F., Tsien R. W., Yellen G. Properties of single calcium channels in cardiac cell culture // Nature. - 1982. - Vol. 297. - P. 501-504.

ЛЕКЦИИ ДЛП ВРАЧЕЙ

111. RittenhouseA. R., ZigmondR. E. Omega-conotoxin inhibits the acute activation of tyrosine hydroxylase and the stimulation of norepinephrine release by potassium depolarization of sympathetic nerve endings // J. Neurochem. - 1991. - Vol. 56. - P. 615-622.

112. RosatiB., McKinnonD. Regulation of ion channel expression // Circ. Res. - 2004. - Vol. 16. - N 94 (7). - P. 874-883.

113. Shimooka T., Shibata A., Terada H. The local anesthetic tetracaine destabilizes membrane structure by interaction with polar headgroups of phospholipids // Bioch. et Bioph. Acta. - 1992. - Vol. 1104. - N 2. - P. 261-268.

114. Snutch T. P., Leonard J. P., Gilbert M. M., Lester H. A., Davidson N. Rat brain expresses a heterogeneous family of calcium channels // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1990. - Vol. 87. - P. 3391-3395.

115. Soldatov N. M., Zuhlke R. D., Bouron A., Reuter H. Molecular structures involved in L-type calcium channel inactivation // J. Biol. Chem. - 1997. - Vol. 272. - N 6. - P. 3560-3566.

116. SpeddingM., PaolettiR. Classification of calcium channels and the sites of action of drugs modifyng channel function // Pharmacol. Rev. - 1992. - Vol. 44. - N 3. - P. 363-376.

117. Stuenkel E. L. Effects of membrane depolarization on intracellular calcium in single nerve terminals // Brain Res. - 1990. - Vol. 529. - P. 96-101.

118. Takahashi A., Yamaguchi H. and Miyamoto H. Change in K+ current of HeLa cells with progression of the cell cycle studied by patch-clamp technique // Am. J. Physiol. - 1993. - Vol. 265. - P. C328-C336.

119. TangCha-Min, PresserF., MoradM. Amiloride selectyvely blocks the low threshold (T) calcium channel // Science. -

1988. - Vol. 240. - P. 213-215.

120. Timmermann D. B., Westenbroek R. E., Schousboe A., Catterall W. A. Distribution of high-voltage-activated calcium channels in cultured gamma-aminobutyric acidergic neurons from mouse cerebral cortex // J. Neurosci. Res. - 2002. - Vol. 67(1). - P. 48-61.

121. Timmermann Daniel B., Trine M. Lund, Bo Belhage, Arne Schousboe. Localization and pharmacological characterization of voltage dependent calcium channels in cultured neocortical neurons // Int. J. Devl. Neuroscience. - 2001. - Vol. 19. - P. 1-10.

122. Tsien R. W., Lipscombe D., Madison D. V., Bley K. R. and Fox A. P. Multiple types of neuronal calcium channels and their selective modulation // TINS. - 1988. - Vol. 11. - N 10. - P. 1234-1239.

123. Turner T. J., Adams M. E., Dunlap K. Calcium channels coupled to glutamate release identified by omega-Aga-IVA // Science. - 1992. - Vol. 258. - P. 310-313.

124. Wang X., Treistman S. N., Lemos J. R. Single channel recordings of N- and L-type Ca2+ currents in rat neurohypophysial terminals // J. Neurophysiol. - 1993. - Vol. 70. - P. 1617-1628.

125. Wang S. Y., Nau C., Wang G. K. Residues in Na+ Channel D3-S6 Segment Modulate both Batrachotoxin and Local Anesthetic Affinities // Biophys. J. - 2000. - Vol. 79. - P. 1379-1387.

126. White B. H., Kaczmarek L. K. Identification of a vesicular pool of calcium channels in the bag cell neurons of Aplysia californica // J. Neurosci. - 1997. - Vol. 17. - P. 1582-1595.

127. Yang J., Ellinor P. T., Sather W. A., Zhang J. F., Tsien R. W. Molecular determinants of Ca2+ channels // Nature. - 1993. - Vol. 366. - P. 158-161.

128. Yoshida S., Matsuda Y., SamejimaA. Tetrodotoxin-resistant sodium and calcium components of action potentials in dorsal root ganglion cells of the adult mouse // J. Neurophysiol. - 1978. - Vol. 41. - P. 1096-1106.

129. Zhang J. F., Ellinor P. T., Aldrich R. W., Tsien R. W. Molecular determinants of voltage-dependent inactivation in calcium channels // Nature. - 1994. - Vol. 372. - N 6501. - P. 97-100.

130. Zhang J. F., Randall A. D., Ellinor P. T., Horne W. A., Sather W. A., Tanabe T., Schwarz T. L., Tsien R. W. Distinctive pharmacology and kinetics of cloned neuronal Ca2+ channels had their possible counterparts in mammalian CNS neurons // Neuropharmacology. - 1993. - Vol. 32. - P. 1075-1088.

131. ZhangZ., Xu Y., Song H., etal. Functional Roles of Cav1.3 (alpha1D) calcium channel in sinoatrial nodes: insight gained using gene-targeted null mutant mice // Circ. Res. - 2002. - Vol. 90. - P. 981-987.

132. Zuhlke R. D., Pitt G. S., Deisseroth K., et al. Calmodulin supports both inactivation and facilitation of L-type calcium channels // Nature. - 1999. - Vol. 399. - P. 159-162.

Как правило, лечение сводится к коррекции гипотензивной терапии и назначению препаратов, улучшающих микроциркуляцию в тканях. При неэффективности этих методов показано хирургическое вмешательство.

Некоторые средства из этой группы (верапамил, дилтиазем) имеют антиаритмические свойства.
Эти препараты уменьшают агрегацию («склеивание») тромбоцитов, препятствуя образованию тромбов в коронарных сосудах. Они проявляют антиатерогенные свойства, улучшая показатели холестеринового обмена. АК защищают клетки, подавляя процессы перекисного окисления липидов и замедляя выход в цитоплазму опасных лизосомальных ферментов.

Классификация в зависимости от химического строения

Классификация АК:
Производные дифенилалкиламина:

1 поколение: верапамил (изоптин, финоптин);
2 поколение: анипамил, галлопамил, фалипамил.

Производные бензотиазепина:

1 поколение: дилтиазем (кардил, дилзем, тилзем, дилакор);
2 поколение: алтиазем.

Производные дигидропиридина:

1 поколение: нифедипин (коринфар, кордафен, кордипин, фенигидин);
2 поколение: амлодипин (норваск), исрадипин (ломир), никардипин (карден), нимодипин, нисолдипин (сискор), нитрендипин (байпресс), риодипин, фелодипин (плендил).

Производные дигидропиридина расширяют сосуды, обладают антигипертензивным и антиангинальным действием. Они не используются для лечения аритмий. Эти препараты вызывают увеличение частоты сердечных сокращений. Их эффект при стенокардии напряжения и более выражен, чем у первых двух групп.

Показания к применению

Стенокардия напряжения

Для длительной терапии применяются верапамил и дилтиазем. Они наиболее показаны у молодых больных, при сочетании стенокардии с синусовой брадикардией, артериальной гипертензией, бронхиальной обструкцией, гиперлипидемией, дискинезией желчевыводящих путей, склонностью к диарее. Дополнительными показаниями к выбору этих препаратов являются и цереброваскулярная недостаточность.

Инфаркт миокарда

При трансмуральном инфаркте миокарда («с зубцом Q») АК не показаны.

Гипертоническая болезнь

АК способны вызывать обратное развитие , защищают почки, не вызывают нарушений обмена веществ. Поэтому они широко используются в терапии гипертонической болезни. Особенно показаны производные нифедипина II поколения (амлодипин).

Нарушения сердечного ритма

АК применяются для купирования и профилактики приступов суправентрикулярной тахикардии. Они также помогают снизить частоту сокращений сердца при . Назначаются эти медикаменты и для лечения суправентрикулярной экстрасистолии.

При желудочковых нарушениях ритма АК неэффективны.

Побочные эффекты

АК вызывают расширение сосудов. В результате может появиться головокружение, головная боль, покраснение лица, учащенное сердцебиение. В результате низкого сосудистого тонуса возникают отеки в области голеней, голеностопных суставов, стоп. Особенно это характерно для препаратов нифедипина.
АК ухудшают способность миокарда к сокращению (отрицательное инотропное действие), замедляют ритм сердца (отрицательное хронотропное действие), замедляют атриовентрикулярную проводимость (отрицательное дромотропное действие). Эти побочные эффекты более выражены у производных верапамила и дилтиазема.

При использовании препаратов нифедипина возможны запоры, диарея, тошнота, в редких случаях рвота. Применение верапамила в высоких дозах у некоторых больных вызывает выраженный запор.
Довольно редко возникают побочные эффекты со стороны кожи. Они проявляются покраснениями, сыпью и зудом, дерматитом, васкулитом. В тяжелых случаях вероятно развитие синдрома Лайелла.

Синдром отмены

Противопоказания

В связи с разницей в фармакологическом действии препаратов противопоказания для разных групп различаются.

Производные верапамила и дилтиазема не должны назначаться при , атриовентрикулярной блокаде, систолической дисфункции левого желудочка, кардиогенном шоке. Они противопоказаны при уровне систолического артериального давления ниже 90 мм рт. ст., а также с антероградным проведением по дополнительному пути.