N.M. Berezhnaya
Ústav experimentálnej patológie, onkológie a rádiobiológie pomenovaný po. R.E. Kavetsky
NAS Ukrajiny, Kyjev, Ukrajina
Kľúčové slová: TLR, vrodená a získaná imunita, infekcia, zápal, tumorigenéza, ciele terapie.
TOLL-like RECEPTORY A ONKOGENÉZA
Preskúmajte darčeky všeobecné informácie o Toll-like receptoroch (TLR), ich ligandoch, vlastnostiach pri regulácii vrodenej a získanej imunity. Hlavná pozornosť je venovaná významu expresie TLR bunkami rôznych ľudských a zvieracích nádorov a vplyvu ich aktivácie na rast nádoru. Vzhľadom na nejednoznačnosť vplyvu aktivácie TLR exprimovaných nádorovými bunkami sa uvažuje o možných mechanizmoch tohto vplyvu. Medzi mechanizmy stimulačného účinku patria najmä: indukcia uvoľňovania prozápalových cytokínov a iných prozápalových látok, indukcia aktivity supresorových buniek, účasť na apoptóze a tvorbe rezistencie, úloha hypoxie v aktivite Diskutuje sa aj o možnosti použitia TLR ako cieľov terapie pomocou ich agonistov a antagonistov.
V súčasnosti receptory podobné mýtu (Toll- |
receptory (NOD - nukleotid-viažuce oli- |
ako receptory - TLR) sú predmetom ak |
homerizovaná doména). Zo spoločnej rodiny - |
rozsiahle štúdium normálne aj s rôznymi |
PRR sú v súčasnosti najviac študovanými TLR |
patológie. V posledných rokoch sa zvyšuje záujem |
a NLR, keďže sú definované ako centrálne |
sa týka štúdia TLR v nádorovom procese. Toto |
zložky indukcie rôznych imunologických |
je určená nielen zahrnutím týchto receptorov |
Čínske odpovede. Mimoriadne zaujímavé je |
rov do všeobecných mechanizmov imunologickej obrany |
existuje dôkaz o ich účasti na jednej z foriem |
vy, ale aj množstvo iných faktov: 1) mnoho nádor |
bunková smrť - pyroptóza. Mechanizmus je zapnutý |
bunky (OC) sú schopné exprimovať rôzne |
transformáciu tejto formy receptora na bunkovú smrť |
TLR; 2) interakcia TLR OK s ich ligandmi |
spojené s: 1) zvýšenou autofágiou, ktorá sa zvyšuje |
dami je sprevádzaná syntézou a produkciou cyto- |
vstup patogénov do lyzozómov; 2) aktívny |
kinov; 3) existuje interakcia medzi TLR |
uvoľňovanie takýchto prozápalových cytokínov, |
a faktory vyvolávajúce hypoxiu (hypoxia- |
ako IL-lp, IL-18, IL-33. Podľa prevládajúceho |
indukovateľné faktory – HIF); 4) existujú údaje, ktoré naznačujú |
Podľa názoru sú TLR evolučne konzervované |
volanie po spojení medzi prejavom TLR a formáciou |
tívne proteínové štruktúry považované za |
zmiernenie odporu; 5) isté |
kľúčová zložka vrodená a získaná |
existujúce prístupy k používaniu TLR ako |
imunity u cicavcov, sú klasifikované ako primárne |
ciele pre imunoterapiu. |
nový typ transmembránových glykoproteínov. |
PREHĽAD TLR |
Ligandy pre TLR môžu byť molekuly multi- |
mnohé patogény - molekuly spojené s patogénom |
|
TLR boli prvýkrát identifikované v Drosophila amelanogaster. |
polárne vzory - patogénom asociované molekulárne |
To bol objav, pre ktorý v roku 2011 auto- |
vzor (PAMP), ktoré rozpoznávajú TLR |
ry B. Botler (USA), J. Hofman (Luxembursko) |
v štruktúre mikroorganizmov iniciovať klíčenie |
a R. Steinman (Kanada) získali Nobelovu cenu |
prirodzená a získaná imunita. V úlohe pat- |
skoy cenu. Hlavná biologická úloha TLR |
tŕne môžu mať širokú škálu štruktúr |
u Drosophila je spojená s ochranou pred infekciami |
prehliadky mikroorganizmov rôznych skupín. TLR |
(protiplesňová ochrana) a účasť na procese |
viažu nielen endogénne, ale aj exogénne |
regenerácia sah. Následne boli identifikované TLR |
PAMP, ktorých koncentrácia sa prudko zvyšuje - |
R. Medzhitov, na bunkách cicavcov tam bol |
pri poškodení tkaniva (zápal, nádor) |
ukazuje sa, že majú spoločnú cytoplazmu |
ny proces) a tvoria sa molekuly spojené dohromady |
doména s IL-1R (receptor interleukínu-1). Inštalácia |
s poškodením tkaniva - DAMP (damage-associated |
ale to v reakcii na pôsobenie ligandov mnohých TLR, |
molekulárne vzory); teraz také en- |
podobná interakcii IL-1/IL-1R, centrálna |
Bolo opísaných viac ako 50 pregénnych ligandov. |
Miesto je obsadené adaptérovým proteínom - MyD88. |
TLR sú exprimované nielen všetkými bunkami - |
Doteraz boli TLR objavené u cicavcov. |
imunitného systému, ale aj buniek mnohých alebo |
kŕmidiel, vrátane ľudí, a dokonca aj rastlín. |
orgánov a tkanív, vrátane epitelu slizníc |
TLR patria do veľkej rodiny receptorov |
loch, srdcové myocyty, vaskulárny endotel, kera- |
vzory, ktoré rozpoznávajú vzory - rozpoznávanie vzorov |
tinocyty, mikrogliálne bunky, astrocyty, neuróny |
receptor (PRR); patria do tejto rodiny |
atď. Väčšina TLR sa nachádza na |
a NLR - bohaté na lektín podobný NOD |
bunkový povrch - TLR-1, TLR-2, TLR-5, TLR-6, |
TLR-10; príklady intracelulárneho umiestnenia zahŕňajú TLR-3, TLR-7, TLR-8, TLR-9; niektoré TLR môžu byť exprimované intracelulárne aj extracelulárne (TLR-4, TLR-11, TLR-12,
a TLR-13). Na základe charakteristík extracelulárnych domén je superrodina TLR rozdelená do 2 podskupín: TLR prvej skupiny majú doménu obsahujúcu imunoglobulín, druhá - doménu bohatú na lektín (LRR); Do prvej skupiny patria aj receptory ako IL-1R, IL18R, ST2, SIGIRR (regulačný inhibičný proteín patriaci do rodiny receptorov podobných IL-1R).
Signály indukované TLR sú vo väčšine prípadov spojené s aktiváciou transkripčných faktorov rodiny NF-kappaB a rôznych adaptorových proteínov (MyD88, MAL, TRIF, TRAM atď.); niektoré z nich môžu používať
A najmä mechanizmy, ktoré nesúvisia s adaptorovými proteínmi TLR-3. Aktivácia signálnych dráh závislých od MyD88 zahŕňa aj proteínkinázu D1, ktorá je schopná aktivovať ligandy niektorých TLR. Ligandy TLR nielen aktivujú rôzne signálne dráhy, ale môžu tiež regulovať expresiu týchto receptorov.
Expresia TLR bunkami rôznych orgánov
A systémy poskytujú širokú škálu ich regulačných úloh pri udržiavaní homeostázy. Proces evolúcie pevne stanovil túto schopnosť TLR a obzvlášť jasne sa prejavuje v regulácii vrodenej aj získanej imunity, ktorá sa uskutočňuje za účasti rôznych mechanizmov. Zapojenie TLR dovrodená imunita sa zabezpečuje: 1) iniciáciou uvoľňovania prozápalových cytokínov nevyhnutných pre fyziologickú imunologickú odpoveď pod rôznymi vplyvmi, medzi ktorými jedno z centrálnych miest zaujímajú rôzne infekcie; 2) regulácia aktivity neutrofilov; osobitnú úlohu zohrávajú TLR-2 a TLR-4, z ktorých prvý chráni bunky pred apoptózou a druhý sa prejavuje ako dôležitý regulátor prežívania neutrofilov (obr. 1); 3) kontrola aktivácie, diferenciácie a prežívania B lymfocytov, na ktorých sa aktívne podieľajú TLR-2, TLR-4 a TLR-9 (táto dráha aktivácie B lymfocytov je sprevádzaná zvýšeným uvoľňovaním vápnika, fosforyláciou niektorých kináz, zvýšenou endocytóza a syntéza imunoglobulínov
A považovaný za alternatívnu aktivačnú cestu B-lymfocyty); 4) zabezpečenie udržiavania vrodenej imunity čreva, ktorá je spojená s expresiou TLR epitelovými bunkami jeho sliznice; 5) účasť na fungovaní buniek centrálneho nervového systému, z ktorých väčšina exprimuje TLR (mikroglie, neuróny, astrocyty, cerebrálne vaskulárne endotelové bunky); existujú dôkazy o diferencovanom účinku TLR na funkcie mikroglií.
Nemenej dôležitá je účasť TLR v získaná imunita, ktorá sa tiež uskutočňuje za účasti množstva mechanizmov: 1) aktivácia CD4 a CD8 T lymfocytov; 2) stimulácia funkcií rôznych buniek rozpoznávajúcich antigén: dendritických buniek, ktoré exprimujú TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-7, TLR-9 (obr. 2); 3) aktivácia makrofágov, žírnych buniek, najmä za účasti TLR-9, čo je obzvlášť výrazné pri pôsobení genetického materiálu DNA vírusov baktérií a húb; 4) aktívne zapojenie do expanzie a fungovania regulačných buniek - T-reg, ktoré exprimujú vysoké hladiny TLR-4, TLR-5, TLR-7 a TLR-8 (obr. 3); 5) regulácia homeostázy fibroblastov, myofibroblastov,
Ryža. 1. Účinok TLR na funkcie neutrofilov
Ryža. 2. Účinok expresie TLR na funkcie dendritických buniek (DC). MHC - hlavný histokompatibilný komplex
Ryža. 3. Rôzna povaha vplyvu aktivácie TLR na T-reg
fibroblastom podobné synoviocyty, endotelové a epitelové bunky, najmä s účasťou TLR-2, TLR-4, TLR-6; 5) regulácia normálnych epitelových buniek (TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5), ako aj endotelových buniek; 6) potenciácia získanej imunity so zahrnutím rôznych mechanizmov.
TLR sú teda aktívnymi regulátormi nielen vrodenej a získanej imunity, ale aj homeostázy rôznych buniek, čo odôvodňuje vývoj nového imunoterapeutického smeru založeného na použití imunomodulátorov - agonistov a antagonistov TLR.
TLR: INFEKCIA, ZÁPAL, ONKOGENÉZA
Pred viac ako 100 rokmi R. Virchov sformuloval myšlienku spojenia medzi zápalom a malignitou. Dnes je základom pre pochopenie patogenetickej podstaty vzniku rakoviny a dostáva množstvo nespochybniteľných dôkazov už na úrovni moderných metodologických možností. Teraz už niet pochýb o tom, že odpoveď na otázku: „Zápal a rakovina: späť do Virchow?“ môže byť len afirmatívne, čo je, samozrejme, pokrok v pochopení patogenézy rakoviny. Ide o chronickú infekciu, ktorá vyvoláva vývoj komplexného procesu, ktorý zahŕňa: chronický zápal, expresiu TLR, uvoľňovanie chemokínov, prozápalových a angiogénnych cytokínov, genotoxické faktory (molekuly oxidačného stresu).
Mnoho mikroorganizmov, ako je známe, môže spôsobiť rozvoj zápalu, niektoré z nich zohrávajú obzvlášť významnú úlohu pri indukcii transformácie. Medzi takéto mikroorganizmy patrí predovšetkým Helicobacter pylori, ktorý preniká cez sliznicu žalúdka a dvanástnika, v súčasnosti je v hygienických klasifikáciách Medzinárodnej agentúry pre výskum rakoviny, Európskej únie, USA, Ruska považovaný za 1. karcinogén a spája sa s mnohými prípadmi rakoviny žalúdka.
Hlavným mechanizmom, ktorým H. pylori uplatňuje svoje účinky, sú TLR. Rovnako významné je, že jednotlivé zložky tejto baktérie diferencovane regulujú expresiu TLR bunkami žalúdočného epitelu: LPS stimuluje expresiu TLR-4 a uvoľňovanie IL-1β, bičíka - TLR-2, TLR-5 a uvoľňovanie TNF-a. Najčastejšie dochádza k zvýšeniu expresie TLR-2 a TLR-5, čo je kombinované s indukciou prozápalových signálov. Existujú dôkazy, že pri karcinóme žalúdka, ktorý sa vyvíja na pozadí infekcie H. pylori, sa prozápalové signály realizujú práve
TLR-2. Nedávno sa objavili dôkazy, ktoré naznačujú, že H. pylori môže tiež interagovať s TLR-9. Infekcia H. pylori má za následok zvýšenú proliferáciu žalúdočných epitelových buniek s infiltráciou žalúdočnej submukóznej vrstvy bunkami prezentujúcimi antigén a T lymfocytmi (obr. 4). Mnohé pridružené črevné baktérie podporujú rozvoj sporadickej rakoviny na pozadí rôznych kolitídy (ulcerózna kolitída, Crohnova choroba atď.).
TO mikroorganizmy, ktoré sú spojené
s malignity, platí tiež Listeria monocytogenes. V štúdiách bunkovej línie hepatokarcinómu H22 a na myšom modeli tohto nádoru sa zistilo, že kultivácia OC s L. monocytogenes vedie k zvýšenej proliferácii; zavedenie týchto mikroorganizmov do myší s hepatokarcinómom zvyšuje ich rast; tieto procesy sú sprevádzané aktiváciou mitogénom aktivovanej proteínkinázy a NF-kappaB v TC, produkciou NO a IL-6, čo v konečnom dôsledku vedie k proliferácii TC. K interakcii s OC dochádza prostredníctvom TLR-2, ale nie, ako autori zdôrazňujú, TLR-4 (obr. 5).
Pestré vírusové infekciečasto spôsobujú aj zápal s následným rozvojom rakoviny. Antigény mnohých vírusov
Ryža. 4. Infekcia H. pylory a expresia TLR bunkami žalúdočného epitelu
Ryža. 5. Infekcia L. monocytogenes a expresia TLR bunkami črevného epitelu
uznávané TLR; Medzi tieto vírusy patrí predovšetkým vírus hepatitídy C, niektoré adenovírusy a vírus Epstein-Barrovej (EBV). Napríklad na myšom modeli hepatokarcinómu sa ukázalo, že infekcia vírusom hepatitídy C vedie k expresii a aktivácii TLR-4, po ktorej nasleduje syntéza IL-1 p Kupfferovými bunkami. Pri štúdiu nádorov spojených s EBV, ktorý je rozpoznávaný TLR-3, bola expresia tohto receptora zaznamenaná v Burkittovom lymfóme, karcinóme žalúdka a nosohltanu. Interakcia EBV s bunkami rôznych nádorov je charakterizovaná diferencovaným uvoľňovaním cytokínov: pri lymfóme sa zisťuje produkcia IL-10, pri karcinómoch - rastový faktor podobný inzulínu a IL-9. Frekvencia expresie TLR (TLR-2, TLR-3
a TLR-4) pri Burkittovom lymfóme do značnej miery závisí od povahy stimulu, charakteristík mikroprostredia atď.
Všeobecný vzorec - spojenie chronického zápalu s malígnou transformáciou - je zaznamenaný aj v iných orgánoch a systémoch. Napríklad zložky niektorých baktérií (E. coli)
a DNA vírusy (HPV, HSV) zvýšili expresiu TLR-4 a proliferáciu buniek epitelu prostaty pod vplyvom CpG - TLR-9; v oboch prípadoch sa aktivuje NF-kappaB. Autori prichádzajú k záveru, že tieto zložky patogénov nachádzajúcich sa v genitourinárny systém, môže viesť k malígnej transformácii normálnych buniek epitelu prostaty.
Príkladom spojenia medzi malignitou a chronickým zápalom môže byť vznik zhubných nádorov v pľúcach. Je známou skutočnosťou, že časté chronické pľúcne infekcie, najmä zápal pľúc, sú priaznivým pozadím pre rozvoj malignity. Epidemiologické pozorovania uskutočnené v štúdii pacientov s rôznymi infekciami ( Legionella pneumophila, druhy Chlamydophila, Coxiella burnetii alebo Mycoplasma pneumoniae), ukazujú, že kombinácia týchto infekcií s inými škodlivými účinkami (fajčenie, žiarenie) by sa mala považovať za vysoko rizikový faktor pre rozvoj rakoviny pľúc.
Mnohé nádory sú infikované aj inými mikroorganizmami. Napríklad karcinóm močového mechúra a čriev je často spojená s infekciou schistozómami (Schistosoma spp.), čo potvrdzujú početné klinické a epidemiologické pozorovania.
Z vyššie uvedených údajov vyplýva, že zápal rôznych infekčných etiológií a jeho prechod do chronického priebehu je priaznivým pozadím pre malignitu normálnych buniek. V reťazci týchto udalostí patrí centrálne miesto expresii TLR a ich interakcii s ich ligandmi.
VYJADRENIE TLR NÁDOROVÝMI BUNKAMI
V súčasnosti sa získali presvedčivé dôkazy, že TLR sú exprimované TC rôzneho pôvodu a lokalizácie: kolorektálny karcinóm, rakovina prsníka, rakovina prostaty, rakovina vaječníkov, rakovina pažeráka, rakovina žalúdka, rakovina pľúc, rakovina hlavy a krku, melanóm, neuroblastóm, glioblastóm , atď. .
Pri štúdiu buniek rakoviny pľúc, ako aj buniek rôznych línií tohto nádoru, sa zistilo, že exprimujú intracelulárne receptory TLR-7 a TLR-8. Stimulácia týchto receptorov vhodnými ligandami vedie k aktivácii NF-kappaB, zvýšenej expresii antiapoptotického proteínu Bcl-2, zvýšenému prežívaniu TC a rozvoju chemorezistencie.
Pri skúmaní vzoriek skvamocelulárneho tkaniva nazofaryngeálny karcinóm U ľudí sa ukázalo, že bunky tohto nádoru exprimujú TLR povrchovo (TLR-2) aj intracelulárne (TLR-3, TLR-4); Najčastejšie bol exprimovaný TLR-2. Je potrebné poznamenať, že expresia TLR-4 korelovala so stupňom diferenciácie a väzba tohto receptora na LPS zvýšila proliferáciu, ktorá bola sprevádzaná aktiváciou fosfatidylinisotol 3-kinázy, translokáciou NF-kappaB a zvýšenou produkciou IL- 6, IL-8, VEGF, GM-CSF. Okrem toho sa tiež preukázalo, že aktivácia TLR4 chráni OC pred lýzou prirodzených zabíjačských buniek. TLR-9, ktorý bol exprimovaný súčasne s TLR-4, bol tiež detegovaný na bunkách nazofaryngeálneho karcinómu. Autori poukazujú na rôznu úlohu expresie týchto receptorov vo vývoji nádoru: zatiaľ čo expresia TLR-4 je sprevádzaná progresiou nádoru, expresia TLR-9 zvyšuje citlivosť na rôzne chemoterapeutické lieky.
Bunky sú tiež charakterizované schopnosťou exprimovať TLR-4 rakovina prsníkaľudí aj zvierat. Experimenty s bunkami MDA-MB-23 ukázali prítomnosť TLR-4 na bunkovom povrchu a blokáda týchto receptorov viedla k výraznej inhibícii proliferácie. Expresia TLR 1–6, 9 a 10 bola detegovaná v myších bunkách MCF-7; nebola žiadna expresia TLR 7, 8. Expozícia E. coli LPS zvýšila hladiny TLR-4 a TLR-9 v týchto bunkách a znížila citlivosť na apoptogénne účinky H202, jedného z cytotoxických činidiel makrofágov.
Štúdia primárnych buniek rakoviny prsníka (folikulárna forma) odhalila expresiu TLR-4, ktorá bola kombinovaná s vysokými hladinami β1 integrínu, čo korelovalo s výraznou invazivitou TC; táto skutočnosť nastala len pri tejto forme rakoviny prsníka. Analýza výsledkov expresie integrínu p1 a TLR-4 berúc do úvahy prežívanie a obdobie bez relapsu
neodhalili jasnú koreláciu medzi týmito ukazovateľmi, autori však považujú za možné považovať tieto štruktúry za doplnkový klinický marker na hodnotenie priebehu ochorenia.
Melanómové bunky sú tiež schopné exprimovať TLR. Na týchto bunkách boli detegované najmä TLR-2, TLR-3, TLR-4, ktorých počet sa zvyšuje na metastatických bunkách v lymfatických uzlinách, ako aj expresia TLR-7, TLR-8, TLR-9 . K dnešnému dňu je ťažké posúdiť úlohu expresie TLR bunkami melanómu, pretože existujú dôkazy, že aktivácia TLR-4 v bunkách melanómu B16 je charakterizovaná slabým vývojom nádoru na pozadí zvýšenej produkcie INF-β TC a zmeny v expresii génov interferónu I. typu.
Bunkami sú exprimované rôzne TLR
spinocelulárny karcinóm pažeráka . Zistila sa najmä vysoká úroveň expresie, po prvé, TLR-3, TLR-4, TLR-7, TLR-9 OK, po druhé - TLR-4, TLR-9 mononukleárne bunky vo vnútri nádoru a po tretie - TLR-9 fibroblastom podobné bunky mikroprostredia. Analýzou získaných údajov autori dospejú k záveru, že vysoká úroveň expresie TLR-4 spojené s rizikom metastáz do lymfatických uzlín a inváziou nádoru. Naproti tomu vysoká miera prejavu TLR-9 fibroblastom podobné bunky strómy naznačujú nízku úroveň rizika metastáz a invázie. Zistenia naznačujú nejednoznačnú úlohu TLR v patogenéze spinocelulárneho karcinómu pažeráka.
TLR-4 je tiež exprimovaný ľudskými ovariálnymi rakovinovými bunkami a k jeho aktivácii dochádza za účasti adaptorového proteínu MyD88 a je kombinovaná nielen so zvýšeným rastom nádoru, ale aj s rozvojom rezistencie OC na určité chemoterapeutické lieky – fakt, že priťahuje veľkú pozornosť. Väzba TLR-4 na jeho ligand je sprevádzaná uvoľňovaním prozápalových cytokínov IL-6, IL-12, TNF-α a aktiváciou NF-kappaB. Bunky rakovina krčka maternice aktívne exprimujú TLR-9. Analýza veľkého klinického materiálu ukázala, že títo pacienti majú polymorfizmus génu TLR-9; zmeny boli identifikované v alele TLR-9–1486T/C (rs187084), ktorú autori považujú za rizikový faktor pre rozvoj rakoviny krčka maternice.
Expresia TLR-4 a TLR-9 je tiež charakteristická pre bunky karcinóm prostaty ako bolo preukázané spoločnou kultiváciou týchto buniek s LPS; na rozdiel od nazofaryngeálneho karcinómu bola expresia oboch receptorov sprevádzaná výrazným zvýšením bunkovej proliferácie. Schopnosť buniek karcinómu prostaty exprimovať TLR-4 bola potvrdená ďalšími výskumníkmi. Vzhľadom na otázku významu tohto prejavu OK autori dospievajú k záveru, že u jedincov s dedičnými
predispozíciou k rozvoju tohto nádoru môže expresia TLR-4 prispieť k zvýšenému rastu nádoru; toto zosilnenie sa uskutočňuje za účasti adaptorového proteínu MyD88 a aktivácie NF-kappaB.
Expresia TLR je tiež charakteristická pre rôzne bunky nervového tkaniva ľudí a zvierat. V experimentoch s myšacími gliómovými bunkami línie GL261 bola zistená vysoká hladina expresie TLR-3, signifikantne nižšie hladiny TLR-2, TLR-4 a nevýznamné hladiny TLR-5, TLR-7, TLR-9. Je dôležité, aby gliómové bunky exprimovali TLR-9 a obsahovali molekuly, ktoré slúžia ako ligandy pre tento receptor. V primárnych kultúrach ľudských meningiómov bola zistená expresia TLR 1–4 (v 100 % kultúr), TLR-10 (v 90 %), TLR-5, 6 a 9 (v 80 %).
Bunkový výskum mnohopočetný myelóm,
infikovaných rôznymi mikroorganizmami, odhalili, že exprimujú väčšinu známych TLR, ale najčastejšie - TLR-1, TLR-7
a TLR-9. Kultivácia týchto buniek s TLR-7 a TLR-9 ligandmi zvýšila rast myelómu, ktorý bol sprevádzaný aktívnou sekréciou IL-6; predpokladá sa, že množenie baktérií prispieva k zvýšenému rastu nádoru.
Prirodzene, skutočnosť expresie TLR pomocou TC vyvoláva veľa otázok, jednou z hlavných je: ako expresia TLR ovplyvňuje priebeh nádorového procesu? Ťažkosti analýzy výsledkov relevantných štúdií sú dané jednak nejednoznačnosťou získaných výsledkov a jednak skutočnosťou, že TLR sú exprimované aj bunkami imunitného systému s následnou stimuláciou vrodenej a získanej imunity. Preto je to veľmi ťažké
A Nie je vždy možné nakresliť hranicu medzi tým, kde končí a začína pozitívny účinok interakcie TLR s ligandmi Negatívny vplyv.
Objektívne posúdenie hodnoty vyjadrenia TLR OK si vyžaduje zohľadnenie množstva okolností, ktoré určujú konečný výsledok. Po prvé, je potrebné mať na pamäti, že TLR môžu byť exprimované tak TC, ako aj bunkami nádorového mikroprostredia: fibroblasty, endotelové, epiteliálne, dendritické atď. Po druhé, expresia TLR sa nie vždy zvyšuje pod vplyvom ligandov špecifických pre konkrétny receptor. Po tretie, úroveň expresie TLR v jednotlivých bunkách, ako je centrálna nervový systém, je iný: TLR pod vplyvom LPS exprimujú mikrogliálne bunky aj astrocyty, najvyššia úroveň expresie je TLR-2 a najnižšia úroveň je TLR-1, TLR-4, TLR-5, TLR-9. Po štvrté, odráža sa úloha heterogenity OC
A o prejave TLR. Napríklad bunky rôznych neuroblastómových línií reagujú rôzne na stimuláciu LPS. Navrhuje sa, že v týchto prípadoch neexistujú žiadne vnútorné
trakcia LPS bunkami určitej línie a pohyb komplexu TLR-4-CD14-MD2 do Golgiho aparátu, čo vylučuje možnosť iniciácie transdukčného signálu.
Môžeme teda dospieť k záveru, že vo väčšine prípadov expresia TLR pomocou OC podporuje ich proliferáciu a inváziu. Napriek nejednoznačnosti dostupných údajov sa zdá byť možné identifikovať niektoré mechanizmy, ktoré stimulujú rast nádoru pod vplyvom interakcie TLR s ich ligandmi.
MECHANIZMY STIMULUJÚCEHO VPLYVU AKTIVÁCIE TLR V NÁDOROVÝCH BUNKÁCH
Produkcia prozápalových cytokínov a iných prozápalových látok. Uvoľňovanie rôznych prozápalových látok po aktivácii TLR vhodnými ligandami bolo zaznamenané pri štúdiu mnohých nádorov. Áno, výraz TLR-4 bunky karcinómu hlavy a krku vo všetkých prípadoch korelujú so stupňom diferenciácie TC a aktiváciou TLR-4 LPS zvýšil ich proliferáciu, zvýšil expresiu IRAK a vyvolal translokáciu NF-kappaB posilnili produkty IL-6, IL-8, VEGF, GM-CSF, čo prispelo k progresii tohto nádoru.
Rovnako zaujímavé sú údaje získané štúdiom buniek iných nádorov (rakovina hrubého čreva, rakovina prsníka, rakovina prostaty, rakovina pľúc a melanóm): interakcia TLR-4 s LPS na bunkách týchto nádorov prispieva k úniku nádoru z imunologickej kontroly a je sprevádzaná inhibíciou proliferácie T buniek a zníženou aktivitou prirodzených zabíjačov. Uvoľňovanie prozápalových látok - IL-1, TNF-a, COX-2 bolo tiež zaznamenané pri stimulácii buniek melanómu, ktoré exprimovali TLR-2, TLR-3 a TLR-4 pomocou LPS.
Na rôznych modeloch nádorového procesu (melanóm, karcinóm, neuroblastóm) sa ukázalo, že OC reagujú na LPS zvýšením migrácie, invázie a metastáz, ktoré sú sprevádzané expresiou TLR-4 mRNA na povrchu týchto buniek . Tieto vlastnosti LPS naznačujú, že táto bakteriálna zložka môže pôsobiť aj ako kofaktor pri vystavení rôznym karcinogénom.
Prozápalový účinok expresie TLR-2 a TLR-4 je zosilnený uvoľňovaním prozápalových látok, ako sú COX-2 a PGE-2. Pri experimentálnej rakovine žalúdka a čriev sa ukázalo, že signál indukovaný aktiváciou TLR-4 vedie k zvýšeným hladinám COX-2 a PGE-2 - proces sprevádzaný výraznou proliferáciou buniek gastrointestinálnej sliznice a zníženou apoptózou. Akumuláciu prozápalových látok uľahčujú aj makrofágy, in-
nádorové filtrátory, ktoré exprimujú TLR-2 a TLR-4 a sú aktívnymi zdrojmi PGE-2; v týchto prípadoch sa pozoruje zvýšený rast nádoru. Produkcia prozápalových cytokínov závisí od štádia rastu nádoru - vo včasných štádiách prevláda sekrécia TNF-α a CXCL14 a v neskorších štádiách - IL-1β, IL-6, MIP-2, GM- CSF, HGF, VEGF. Infekcia určitými baktériami, najmä H. pylori, podporuje produkciu COX-2, ktorá stimuluje uvoľňovanie cytokínov (IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α). uvoľňovanie PGF-2
a COX-2 je tiež vykonávaná myofibroblastmi. Zvýšená produkcia COX-2 je kombinovaná s expresiou EGFR, čo tiež zvyšuje riziko malignity.
Nakoniec, expresia TLR (najmä TLR-4) môže tiež zmeniť adhezívne vlastnosti OC, čo môže byť spôsobené rôznymi mechanizmami: aktiváciou systému urokináza-plazminogénový aktivátor a NF-kappaB.
Indukcia supresorových buniek. Jednou z dôležitých vlastností TLR je ich schopnosť podieľať sa na regulácii T-reg. V nádorovom mikroprostredí vyvolávajú aktivitu týchto buniek, potláčajú protinádorovú odpoveď a majú negatívny vplyv na výsledky imunoterapie; z dôvodu aktivácie T-reg rovnováha medzi touto subpopuláciou a ostatnými je narušená CD4+ T lymfocyty . Skutočnosť, že molekuly mnohých nekrotických OC môžu byť ligandy pre TLR-4 ktorý stimuluje supresorovú subpopuláciu MDCS lymfocytov - Gr-1 + CD11b + F4/80+; posledne menované zase indukujú apoptózu iba aktivovaných T bunky. Stimulácia supresorových buniek je sprevádzaná uvoľňovaním veľkého množstva arginázy 1, IL-10, NO syntáza 2, IL-12 (ligandy TLR-4) a blokáda TLR-4 chráni pred špecifik negatívne dôsledky jeho aktiváciu.
Účasť na apoptóze a rezistencii. Interakcia TLR s ich ligandmi môže tiež ovplyvniť apoptózu a tvorbu rezistencie voči zabíjačskému účinku efektorových buniek a chemoterapii. V tomto ohľade je nepochybným záujmom práca so štúdiom buniek rakoviny vaječníkov. Najmä práca T. Whitesidea a spoluautorov ukázala, že bunky normálneho ovariálneho epitelu prakticky neexprimujú TLR-4; hladiny expresie v bunkách rakoviny vaječníkov a rôznych bunkových líniách kolíšu; inkubácia s LPS vedie k zvýšenej proliferácii TC; inkubácia s paklitaxelom a LPS zvyšuje uvoľňovanie IL-8, IL-6, VEGF a vedie k rozvoju rezistencie voči apoptóze vyvolanej chemoterapiou. Nie menej významné
a schopnosť TLR-4 aktivovaného LPS zvýšiť vedľajšie účinky cisplatiny so zvýšenou expresiou tohto receptora v ušnom tkanive
labyrint Expresia TLR-4 bunkami rakoviny vaječníkov za účasti adaptorového proteínu MyD88, ktorá je kombinovaná so zvýšeným rastom, je faktorom pri tvorbe rezistencie, najmä na paklitaxel, a koreluje s expresiou antiapoptotických molekúl a interakcia TLR-4 s jeho ligandmi je sprevádzaná uvoľňovaním IL-6, TNF-a.
Antiapoptotický účinok expresie iného receptora - TLR-9 - bol zaznamenaný pri štúdiu rakovinových buniek ľahký muž a rôzne línie tohto nádoru. Napokon, expresia tohto receptora môže byť spojená nielen s tvorbou rezistencie na chemoterapiu a zabíjačské bunky, ale aj so zvýšenou vedľajšie účinky chemoterapeutické liečivá, ako ukazuje aktivácia buniek rakoviny pľúc TLR-4 pomocou LPS a vývoj rezistencie na apoptózu indukovanú TNF-a a TRAIL.
TLR a hypoxia. Jeden relatívne nový koncept o TLR je, že ich expresia môže byť modulovaná hypoxiou na transkripčnej úrovni. Žiaľ, relevantné informácie sa v literatúre stále veľmi málo odrážajú, ale boli opísané niektoré molekulárne mechanizmy, ktoré sa považujú za charakteristické pre TLR za hypoxických podmienok v akejkoľvek patológii vrátane rakoviny. Po prvé, bolo preukázané, že za hypoxických podmienok
TLR-2 a TLR-6 majú väzbové miesto pre HIF-1. Po druhé, počas LPS-indukovanej aktivácie TLR-4 sa jeho signálne dráhy pretínajú s HIF-1a a ASKI (kináza regulujúca signál apoptózy), ako je ukázané v bunkách ľudskej myeloidnej monocytovej leukémie (línia THP-1); obe dráhy sú sprostredkované aktiváciou proteínkinázy. Po tretie, HIF-1a hrá dôležitú úlohu
pri uvoľňovaní prozápalových cytokínov závislom od TLR-4. Po štvrté, ukázalo sa to
V v hypoxických podmienkach adenozín, ktorý je synergistom s LPS, interaguje s jeho receptorom - A2AR, čo vedie k zvýšenej expresii VEGF myšacími makrofágmi; majú synergiu s A2AR a TLR-2, TLR-7, TLR-9, ale nie TLR-5 a TLR-3. Mimoriadne zaujímavá je práca vykonaná na veľkom klinickom materiáli (adenokarcinóm pankreasu), ktorá ukázala, že pacienti s týmto nádorom vykazujú expresiu TLR-4, zvýšené hladiny HIF-1α a aktiváciu NF-kappaB. Autori dospeli k záveru, že TLR-4 a HIF-la sú synergické pri podpore rastu ľudského adenokarcinómu pankreasu.
Nakoniec sa HIF-la akumuluje v makrofágoch, čo vedie k zvýšenému prežívaniu myeloid-dependentných ľudských makrofágov a podporuje produkciu prozápalových cytokínov týmito bunkami v podmienkach aktivácie TLR-7 a TLR-8 (obr. 6).
Ryža. 6. Interakcia TLR s rôznymi bunkami za hypoxických podmienok
Genetické zmeny v TLR. Teraz boli získané presvedčivé dôkazy, že v mnohých nádoroch dochádza k zmenám v génoch, ktoré kontrolujú TLR, čo možno považovať za rizikový faktor rozvoja nádoru. V štúdii pacientov s karcinómom žalúdka rôznej lokalizácie a rakovinou pažeráka bol teda identifikovaný génový polymorfizmus TLR-4 čo súviselo s infekciou H. pylori . Porovnávacia analýza vlastností génov TLR-4 v bunkách rôznych nádorov žalúdka viedli k záveru, že funkčný polymorfizmus tohto génu môže byť rizikovým faktorom pre rozvoj karcinómu žalúdka a jeho prekurzorových stavov; výnimkou je oblasť pyloru. Je známe, že rakovine čreva často predchádza kolitída a takéto nádory sú diagnostikované ako spojené s kolitídou. Pri pokusoch na myšiach s genetickými poruchami (oslabená expresia TLR-4) rozvoj rakoviny čreva je výrazne znížený. Dospelo sa k záveru, že neutralizácia signálov sa vykonáva pomocou TLR-4 môže chrániť pred rakovinou spojenou s kolitídou. S polymorfizmom kódujúcich génov TLR-6 a TLR-10, sú spojené s rizikom vzniku rakoviny prostaty. Génový polymorfizmus TLR-9 môže byť tiež rizikovým faktorom pre nádory, ako je nazofaryngeálny karcinóm a karcinóm žalúdka.
Na základe štúdia génov TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5 atď. sa u pacientov s kožným melanómom podarilo identifikovať haplotyp génu TLR-4 (TLR-4 rs2149356 ), ktorých prítomnosť je spojená so slabým rizikom vzniku kožného melanómu.
Spolu s pomerne rozšírenou účasťou TLR na zvyšovaní rastu nádoru bola v niektorých prípadoch zaznamenaná smrť TC. Tento účinok na rast nádoru sa tiež uskutočňuje za účasti rôznych mechanizmov, najmä prejavom výrazného proapoptotického a protizápalového účinku.
Indukcia apoptózy.Štúdia buniek rakoviny prsníka odhalila, že expresia TLR-3 je sprevádzaná apoptózou týchto buniek, keď
adaptérovej molekuly TRIF a pomocou |
sme imúnni. Príkladom prvého by bola práca- |
|
dsRNA TLR-3 bola kombinovaná s výrazným účinkom |
máte intratumorálne podanie agonistu TLR-2/ |
|
účinok inhibície rastu a uvoľňovania nádoru |
TLR-6 - lipopeptid-2 makrofágov u pacientov |
|
INF-p. Expresia TLR-3 a jej význam pre |
s karcinómom pankreasu, čo vedie k |
|
rast nádoru bol študovaný pomocou |
dilo (1. fáza klinických skúšok) na vyjadrenie |
|
rôzne melanómové bunky: primárne nádory, |
výrazné zvýšenie priemernej dĺžky života. |
|
jednotlivé línie, ako aj normálne melanocytárne |
Pri používaní sa dosiahli aj pozitívne výsledky |
|
súdruh Zistilo sa, že bunky mnohých primárnych línií |
CpG ODN - TLR-9 ligand (1. fáza klinick |
|
exprimujú nádory a normálne melanocyty |
chemické testy) na často sa opakujúce gliómy |
|
exprimoval TLR-3, ale úroveň tejto expresie |
blastómy. Existujú aj skúsenosti s lokálnou aplikáciou |
|
melanómových buniek bola vyššia s rozdielmi v hladine |
neniya (intratumorálne a subkutánne) CpG ODN |
|
žiadna expresia jednotlivých buniek primárneho nádoru |
s neuroblastómom u myší a potkanov s výrazným |
|
či. Použitie syntetického analógu dsRNA |
zvýšená miera prežitia, ktorá je spojená s ak- |
|
a TLR-3 ligand mali výrazný proapopto- |
aktivácia apoptózy závislej od kaspázy. Pre- |
|
tická akcia. Bolo tiež poznamenané, že TLR-3 je |
predpokladá sa, že pozitívny účinok zavádzania |
|
je účinným induktorom intracelulárnych |
CpG ODN je spôsobené lokálnou zmenou in- |
|
antimikrobiálne látky, ktoré sa môžu prejaviť |
filtrácia lymfocytmi, hlavne kvôli |
|
pôsobiť ako adjuvans, a preto TLR-3 môže |
redukcia CD4+ CD25+ Foxp3+ subpopulácie lymfo- |
|
možno označiť za multifunkčné |
citov. Na základe toho, že výraz |
|
adjuvans, ktorý môže zvýšiť účinnosť im- |
TLR-3 je kombinovaný s inhibíciou proliferácie a hy- |
|
munoterapia. |
bielizeň z buniek melanómu, agoni- |
|
Inhibícia zápalu. Ilustrácia inhibície |
Pripojenia TLR-3 v 2 variantoch: 1) kombinované použitie |
|
údaje zo štúdie môžu tiež slúžiť ako základ pre zápal |
agonisty v kombinácii s INF typu I; 2) použitie |
|
TLR-8 u transgénnych myší: aktivácia tejto re- |
použitie agonistov ako adjuvans pri príjme |
|
receptora je sprevádzaná inhibíciou zápalu |
Výskumný ústav protirakovinových vakcín. Výsledky aplikácie |
|
sliznica gastrointestinálneho traktu |
agonisty preukázali určitú účinnosť |
|
ta - dôkaz negatívnej regulácie TLR-8 |
a viedli k záveru, že môžu byť |
|
črevný zápal a jeho úloha pri kontrole |
používané nielen vďaka ich imunostimulantu |
|
za vznikom malignity pri chronickom zápale |
lyzačné, ale aj cytostatické a cytotoxické |
|
pálenie v črevách. |
skomu akciu. |
|
Teda účinok TLR na rast nádoru |
Pri realizácii druhého smeru sa ukazuje, že |
|
nejednoznačné (stimulácia aj inhibícia), |
že keď sú TLR vystavené bunkám im- |
|
a mechanizmy tohto vplyvu podliehajú ďalej |
imunitu, je možné posilniť vrodenú a |
|
mu štúdium. Na príklade buniek rakoviny pľúc, |
získaná imunita, čo sa preukázalo |
|
Bol odhalený viacsmerný vplyv TLR-4 (obr. 7). |
ale najmä pri použití efektov na TLR |
|
TLR AKO CIELE IMUNOTERAPIE |
dendritických buniek pri použití ligandu |
|
TLR-9 - oligodeoxynukleotid u pacientov s mela- |
||
Súčasná úroveň chápania roly |
ale môj . Optimistické výsledky |
|
Ako základ slúžili TLR v nádorovom procese |
boli ožarované kombinovaným intratumorálnym |
|
používame na vytváranie nových prístupov k imunoterapii |
podávanie TLR-3 a TLR-9 agonistov v kombinácii |
|
rapia. Takéto prístupy môžu byť implementované v dvoch |
s T-lymfocytmi aktivovanými antigénom |
|
smery: 1) vplyv na TLR, ktoré ex- |
melanóm gp100. Existuje skúsenosť vplyvu |
|
sú stlačené OK, a 2) vplyv na TLR systémových buniek |
a na TLR-7 dendritických bunkách; stimulácia tohto |
|
Ryža. 7. Nejednoznačnosť významu expresie TLR bunkami pacientov so skvamocelulárnym karcinómom
Tento receptor je spojený so zmenami v migrácii dendritických buniek a použitie takýchto buniek naplnených melanómovými antigénmi v kombinácii s agonistami TLR-7 viedlo k zvýšenej protinádorovej aktivite, najmä v dôsledku aktivácie CD8+ T lymfocytov.
Je tiež známe použitie vakcíny s použitím proteínov tepelného šoku, ktoré sú ligandmi pre niektoré TLR. Ukázalo sa, že účinok takejto vakcíny proti rôznym epitelovým nádorom závisí od signálov cez TLR-2 a TLR-3; v týchto prípadoch sa na tvorbe protinádorovej ochrany podieľa aj scavengerový receptor endotelových buniek, SREC-1.
Bol identifikovaný ďalší smer - genetická modifikácia defektov TLR, ktorá bola preukázaná na mnohých experimentálnych modeloch (črevný karcinóm, adenokarcinóm prsníka, osteosarkóm).
V súčasnosti teda existuje dostatok príležitostí na moduláciu aktivity rôznych TLR. Takéto možnosti predurčili aj syntézu rôznych syntetických agonistov a antagonistov účinku TLR – liečiv, ktoré už dnes prechádzajú klinickým skúšaním a predstavujú jeden z nových smerov vo farmakologickom priemysle.
Aby sme to zhrnuli, môžeme konštatovať nasledovné: TLR sú najdôležitejšie regulátory vrodenej a získanej imunity; expresia TLR je dôležitá nielen pre reguláciu buniek imunitného systému, ale aj iných orgánov a systémov; TLR sú exprimované TC a môžu byť zahrnuté v rôznych štádiách nádorového procesu; interakcia OC TLR s ich ligandmi sa môže prejaviť ako stimulácia a inhibícia rastu nádoru s prevahou stimulačných účinkov; stimulácia rastu nádoru ako výsledok interakcie TLR s ich ligandmi je zabezpečená rôznymi mechanizmami; TLR možno považovať za ciele imunoterapie.
ZOZNAM POUŽITÝCH REFERENCIÍ
1. Xu Y, Tao X, Shen B a kol. Štrukturálny základ pre signálnu transdukciu Toll/interleukín-1 receptorovými doménami. Nature 2000;
408: 111–5.
2. Mijares LA, Medzhitov R, Kazmierczak BI, a kol. Epitel dýchacích ciest MyD88 obnovuje kontrolu nad infekciou myší Pseudomonas aeruginosa prostredníctvom IL-1-dependentná dráha. J Immunol 2011; 186 (12): 7080–8.
3. Bortoluci KR, Medzhitov R. Kontrola infekcie pyroptózou a autofágiou: úloha TLR a NLR. Cell Mol Life Sci 2010.
4. Heldwein KA, Liang MD, Andresen TK, a kol. TLR2 a TLR4 majú odlišné úlohy v imunitnej odpovedi hostiteľa proti Mycobacterium bovis BCG. J Leukoc Biol 2003; 74 (2): 277–86.
5. Kuhlicke J, Frick JS, Morote-Garcia JC, et al. Hypoxiou indukovateľný faktor (HIF)-1 koordinuje indukciu Toll-like TLR2 a TLR6 počas hypoxie. PloS One 2007; 2: 1364.
6. Wan Y, Xiao H, Affolter J, a kol. Kináza 2 spojená s receptorom interleukínu-1 je rozhodujúca pre posttranskripčnú kontrolu sprostredkovanú lipopolysacharidmi. J Biol Chem 2009; 284 (16): 10367-75.
7. Basith S, Manavalan B, Lee G, a kol. Mýtne modulátory receptorov: patentový prehľad. Expert Opin Ther Pat 2011; 21 (6): 927–44.
8. Mýtne 280(21):20620–7.
9. Palm NW, Medzhitov R. Receptory na rozpoznávanie vzorov a kontrola adaptívnej imunity. Immunol Rev 2009; 227 (1): 221-33.
10. Tukhvatullin AI, Logunov DYu, Shcherbinin DN.Toll-like receptory a ich adaptorové molekuly. Biochémia 2010; 75 (9): 1224–43.
11. McGettrick AF, O'Neill LA. Lokalizácia a obchodovanie s Toll-like receptormi: dôležitý spôsob regulácie. Curr Opin Immunol 2010; 22 (1): 20–7.
12. Barton GM, Medzhitov R. Toll-like receptor signalizačné dráhy. Science 2003; 300: 1524–5.
13. Dinarello CA. Biologický základ interleukínu-1 pri chorobe. Krv 1996; 87(6):2095-147.
14. Riva F, Bonavita E, Barbati E, a kol. TIR8/SIGIRR je interleukín-1 člen rodiny receptorov/Toll podobných receptorov s regulačnými funkciami pri zápale a imunite. Front Immunol 2012; 3: 322.
15. O'Neill LA. Primer: Toll-like receptor signalizačné dráhy – čo reumatológovia potrebujú vedieť? Nat Clin Pract Rheumatol 2008; 4: 319-27.
16. Park SM, Ko HJ, Shim DH a kol. Signalizácia MyD88 nie je nevyhnutná pre indukciu antigén-špecifické Reakcie B buniek, ale je nevyhnutný na ochranu proti infekcii Streptococcus pneumoniae po perorálnej vakcinácii oslabenou Salmonella exprimujúcou antigén PspA. J Immunol 2008; 181 (9): 6447–55.
17. Engel AL, Holt GE, Lu H. Farmakokinetika Tolllike receptorových agonistov a vplyv na imunitný systém. Expert Rev Clin Pharmacol 2011; 4 (2): 275-89.
18. Liu Y, Chen H, Sun Y, Chen F. Antivírusová úloha Toll-like receptory a cytokíny proti novej infekcii vírusom H1N1 z roku 2009. Mol Biol Rep 2012; 39 (2): 1163–1172.
19. Yonkers NL, Rodriguez B, Asaad R, a kol. Systémová imunitná aktivácia pri infekcii HIV je spojená so zníženou odozvou MDC na ligand TLR a neschopnosťou aktivovať naivné CD4 T-bunky. PLoS One 2011; 6(9):e23884.
20. Wolska A, Lech-Maranda E, Robak T. Mýtny receptory a ich úloha pri hematologických malignitách. Curr Mol Med 2009; 9 (3): 324–35.
21. Huang LY, Dumontelle JL, Zolodz M, a kol. Použitie tolllike receptorových testov na detekciu a identifikáciu mikrobiálnych kontaminantov v biologických produktoch. J Clin Microbiol 2009; 47 (11): 3427–34.
22. Mashima R, Saeki K, Yoshimura A, a kol. FLN29, nový interferón a LPS-indukovateľný gén pôsobiaci ako negatívny regulátor ako mýtne receptorová signalizácia J Biol Chem 2005; 280 (50): 41289–97.
23. Jain S, Chodisetti SB, Agrewala JN, a kol. CD40 signalizácia synergizuje s TLR-2 v BCR nezávislej aktivácii pokojových B buniek. PloS One 2011; 6: 20651.
24. Wang Y, Lehner T. Indukcia vrodenej imunity pri kontrole prenosu HIV cez sliznicu. Curr Opin HIV AIDS 2011; 6 (5): 398-404.
25. Mishra BB, Gundra UM, Teale JM.Vyjadrenie a distribúcia Toll-like receptory 11–13 v mozgu počas myšacej neurocysticerkózy. J Neuroinflammation 2008; 5: 53.
26. Hanisch UK, Johnson TV, Kipnis J. Mýtne receptory: úloha v neuroprotekcii? Trends Neurosci 2008; 31 (4): 176–82.
27. Holley MM, Zhang Y, Lehrmann E, a kol. Toll-like receptor 2 (TLR2)-TLR9 crosstalk diktuje IL-12 produkcia rodinných cytokínov v mikrogliách. Glia 2012; 60 21 (5): 733–41.
31. Lin Q, Li M, Fang D a kol. Základné úlohy signálnych dráh Toll-like receptorov pri sterilných zápalových ochoreniach. Int Immunopharm 2011; 11 (10): 1422–32.
32. Pasare C, Medzhitov R. Toll-like receptors: vyrovnávanie rezistencie hostiteľa s imunitnou toleranciou. Curr Opin Immunol 2003; 15 (6): 677-82.
33. Macedo L, Pinhal-Enfield G, Alshits V, a kol. Pri deficite MyD88 je narušené hojenie rán myši: úloha MyD88 pri regulácii hojenia rán receptormi adenozínu A2A. Am J Pathol 2007; 171 (6): 1774–88.
34. Crellin NK, Garcia RV, Hadisfar O, a kol. Ľudské CD4+ T bunky exprimujú TLR5 a jeho ligandový bičík zvyšuje supresívnu kapacitu a expresiu FOXP3 v CD4+CD25+ T regulačných bunkách. J Immunol 2005; 175 (12): 8051–9.
35. Sutmuller RP, Morgan ME, Netea MG, a kol. Mýtne receptory na regulačných T bunkách: rozširujúca sa imunitná regulácia. Trends Immunol 2006; 27 (8): 387–93.
36. Hasan UA, Trinchieri G, Vlach J. Mýtne receptorová signalizácia stimuluje vstup do bunkového cyklu a progresiu vo fibroblastoch. J Biol Chem 2005; 280 (21): 20620–7.
37. Jung YO, Cho ML, Lee SY, a kol. Synergizmus mýtneho ligácia receptora 2 (TLR2), TLR4 a TLR6 na produkciu faktora nekrózy nádorov(TNF)-alfa na zvieracom modeli interleukínu so spontánnou artritídou myši s deficitom antagonistu (IL)-1 receptora. Immunol Lett 2009; 123 (2): 138-43.
38. Zhou M, McFarland-Mancini MM, Funk HM a kol. Expresia Tolllike receptora v normálnych nádoroch vaječníkov a vaječníkov. Cancer Immunol Immunother 2009; 58 (9): 1375–85.
39. Lu Q, Darveau RP, Samaranayake LP, a kol. Diferenciálna modulácia človeka(beta)-defenzíny expresia v ľudskom gingiválnom epiteli lipopolysacharidom Porphyromonas gingivalis s tetraand penta-acylované štruktúry lipidu A. Innate Immun 2009; 15 (6): 325–35.
40. Le Mandat Schultz A, Bonnard A, Barreau F, a kol. Expresia TLR-2, TLR-4, NOD2 a pNF-kappaB na modeli nekrotizujúcej enterokolitídy u novorodencov potkanov. PloS One 2007; 2: 1102.
41. Aoki MP, Carrera-Silva EA, Cuervo H a kol. Neimunitné bunky prispievajú k presluchu medzi imunitnými bunkami a zápalovými mediátormi pri prirodzenej odpovedi na infekciu Trypanosoma cruzi. J Parasitol Res 2012; 10: 13.
42. Balkwill F, Mantovani A. Zápal a rakovina: späť k Virchowovi? Lancet 2001; 357: 539–45.
43. Oshima H, Oshima M, Inaba K, Taketo MM.Hyperplastické nádory žalúdka vyvolané aktivovanými makrofágmi v COX-2/mP-GES-1 transgénne myši. EMBO J 2004; 23 (7): 1669–78.
44. Kumar Pachathundikandi S., Brandt S., Madassery J., Backert S. Indukcia expresie TLR-2 a TLR-5 pomocou Helicobacter pylori prepína závislé od cagPAI signalizácia vedúca k sekrécii IL-8 a TNF-a. PloS One 2011; 6:19614.
45. Smith SM, Moran AP, Duggan SP, a kol. Tribbles 3: nový regulátor Signalizácia sprostredkovaná TLR2 v reakcii na Helicobacter pylori lipopolysacharid. J Immunol 2011; 186 (4): 2462–71.
46. Ng M.T, Van't Hof R, Hold G.L., a kol. Zvýšenie väzbovej afinity k NFkappaB variantu C alely toll-like receptor 9 -1237T/C polymorfizmus je spojený s Indukovaný Helicobacter pylori ochorenie žalúdka. Infect Immun 2010; 78 (3): 1345–52.
47. Fukata M, Abreu MT. Úloha Toll-like receptorov pri gastrointestinálnych malignitách. Oncogen 2008; 27 (2): 234–43.
48. Huang B, Zhao J, Shen S, a kol. Listeria monocytogenes podporuje rast nádoru prostredníctvom nádorovej bunky ako mýtne signalizácia receptora 2. Cancer Res 2007; 67 (9): 4346–52.
49. Machida K. TLR, alkohol, HCV a tumorigenéza. Gastroenterol Res Pract 2010; 10:8.
50. Iwakiri D, Takada K. Úloha EBER v patogenéze infekcie EBV. Adv Cancer Res 2010; 107: 119-36.
51. Siennička J, Trzcinska A, Czescic A, Dunal M. Mýtne expresia receptorov na bunkách Burkittovho lymfómu. Med Dosw Mikrobiol 2011; 63 (4): 349–54.
52. Kundu SD, Lee C, Billips BK a kol. Ako mýto receptorová dráha: nový mechanizmus vyvolané infekciou karcinogenéza buniek epitelu prostaty. Prostata 2008; 68 (2): 223–9.
53. Littman AJ, Jackson LA, White E, a kol. Medzilaboratórna spoľahlivosť mikroimunofluorescenčného testu na meranie chlamýdií pneumoniae špecifické titre protilátok imunoglobulínu A a G. Clin Diagn Lab Immunol 2004; 11 (3): 615–7.
54. Remmelts HH, Meijvis SC, Biesma DH, a kol. Dexametazón znižuje systémovú cytokínovú odpoveď u pacientov s komunitou získané zápal pľúc. Clin Vaccine Immunol 2012; 19 (9): 1532–8.
55. H Salim OE, Hamid HK, Mekki SO, a kol. Kolorektálny karcinóm spojený so schistosomiázou: možný kauzálny vzťah. World J Surg Oncol 2010; 8: 68.
56. Shakter E, Weitzman SA. Chronický zápal a rakovina. Onkológia (Williston Park) 2002; 16 (2): 217–26.
57. Hasan A, Sadoh D, Palmer R, a kol. Imunitné reakcie na ľudské a mikrobiálne proteíny tepelného šoku pri periodontálnom ochorení s koronárnou chorobou srdca a bez nej. Clin Exp Immunol 2005; 142 (3): 585–94.
58. Szczepanski MJ, Czystowska M, Zeromski J, a kol. Spustenie podobné mýtu receptor 4 exprimovaný na skvamocelulárnom karcinóme hlavy a krku ľudského nádoru podporuje vývoj a chráni nádor pred imunitným útokom. Cancer Res 2009; 69 (7): 3105–13.
59. Yu L, Wang L, Chen S. Exogénne alebo endogénne ligandy Toll-like receptorov: čo je MVP pri tumorigenéze? Cell Mol Life Sci 2012; 69(6):935-49.
60. Ilvesaro JM, Merrell MA, Swain TM, a kol. Mýto ako receptor-9 agonisty stimulujú inváziu rakoviny prostaty in vitro. Prostata 2007; 67 (7): 774-81.
61. Cherfils-Vicini J, Platonova S, Gillard M, et al. Spustenie TLR7 a TLR8 exprimovaných ľudskými bunkami rakoviny pľúc indukuje prežitie buniek a chemorezistenciu. J Clin Invest 2010; 120 (4): 1285–97.
62. Žeromski J, Mozer-Lisewska I, Kaczmarek M. Význam mýtnych expresia receptorov pri raste a šírení nádoru: krátky prehľad. Rakovinové mikroprostredie 2008; 1 (1): 37–42.
63. Yang H, Zhou H, Feng P, a kol. Znížený výraz pripomínajúci mýto receptor 4 inhibuje proliferáciu ľudských buniek rakoviny prsníka a sekréciu zápalových cytokínov. J Exp Clin Cancer Res 2010; 29 (1): 92.
64. Bilko D. Expresia Toll-like receptora v bunkových líniách a materiáli primárneho nádoru. Naukovi zapiski NaUKMA 2008; 80: 15–7.
65. Petricevic B, Vrbanec D, Jakic-Razumovic J, et al. Vyjadrenie ako mýtne receptor 4 a integrín beta 1 pri rakovine prsníka. Med Oncol 2012; 29 (2): 486–94.
66. Saint-Jean M, Knol AC, Nguyen JM a kol. Expresia TLR v bunkách ľudského melanómu. Eur J Dermatol 2011; 21 (6): 899–905.
67. Núñez NG, Andreani V, Crespo MI, a kol. IFNp produkovaný TLR4-aktivovaným nádorové bunky sa podieľajú na zlepšení protinádorovej imunitnej odpovede. Cancer Res 2012; 72 (3): 592–603.
68. Sheyhidin I, Nabi G, Hasim A, et al. Nadmerná expresia TLR-3, TLR-4, TLR-7 a TLR-9 pri spinocelulárnom karcinóme pažeráka. World J Gastroenterol 2011; 17 (32): 3745–51.
69. Kelly MG, Alvero AB, Chen R, a kol. TLR-4 signalizácia podporuje rast nádoru a chemorezistenciu paklitaxelu pri rakovine vaječníkov. Cancer Res 2006; 66 (7): 3859–68.
2.2. Rozpoznanie cudzieho vo vrodenom imunitnom systéme
in vivo na knockoutovaných zvieratách pre TLR gény (vymiznutím schopnosti poskytovať ochranu proti určitým patogénom). TLR väzbové oblasti majú pomerne vysokú afinitu k ligandom. Tieto oblasti sú štruktúry v tvare podkovy, ktorých vonkajšiu časť tvoria a-helixy a vnútornú časť, ktorá viaže ligand, tvoria p-listy. Údaje o špecifickosti a lokalizácii ľudských TLR sú schematicky znázornené na obr. 2.11.
Najčastejšie TLR rozpoznávajú štruktúry obsahujúce lipidy, oligonukleotidy a sacharidy; najmenej často - proteíny (napríklad flagelín v prípade TLR-5). K tvorbe komplexu dochádza, keď je bakteriálny LPS rozpoznaný receptorom TLR-4 (pozri obr. 2.10). Rozpoznanie LPS si najprv vyžaduje jeho uvoľnenie z bakteriálnej bunkovej steny, po ktorom vytvorí komplex so sérovým faktorom LBP (LPS-binding complex). LBP má afinitu k membránovej molekule CD14, ktorá s ňou zabezpečuje interakciu komplexu LPS-LBP. Potom sa tento komplex (už pripojený k membráne cez lipid A, ktorý je súčasťou LPS) naviaže na vnútorný (hydrofóbny) povrch molekuly MD2, pričom jeho vonkajší povrch interaguje s vnútorným povrchom „podkovy“ TLR-4 (t.j. v skutočnosti TLR-4 nerozoznáva LPS, ale MD2). Podobná úloha koreceptorových molekúl bola identifikovaná pri rozpoznávaní vzoru TLR-2; v tomto prípade molekuly CD14, CD36 a integrín avP3 (vitronektín) pôsobia ako koreceptory. Zdá sa, že rozpoznávanie vzorov TLR vyžaduje účasť ďalších molekúl.
Niektoré TLR rozpoznávajú nukleové kyseliny a štruktúry podobné nukleotidom, čo je dôležité pre rozpoznávanie vírusov aj baktérií. TLR-3 teda rozpoznáva dvojvláknovú RNA, charakteristickú pre väčšinu vírusov, a TLR-9 rozpoznáva úseky DNA obohatené o nemetylované sekvencie CpG (cytidín-fosfát-guanozín), charakteristické pre bakteriálnu DNA. TLR-7 a TLR-8 majú afinitu k derivátom imidazocholínu a guanozínu (napríklad keď s nimi TLR-7 interaguje, mobilizuje sa antivírusová obrana). Vzhľadom na štruktúrny vzťah týchto derivátov k vírusovej DNA sa predpokladá, že TLR-7 a TLR-8 sa podieľajú na rozpoznávaní jednovláknovej vírusovej RNA. Všetky 4 typy TLR, ktoré rozpoznávajú nukleové kyseliny (TLR-3, TLR-7, TLR-8, TLR-9), sú lokalizované vo vnútri bunky (pozri obr. 2.11). Vzhľadom na štrukturálne znaky transmembránovej oblasti týchto TLR sú prítomné iba na membráne endoplazmatického retikula, ale nie na plazmaleme. Počas endocytózy materiálu obsahujúceho PAMP sa TLR mobilizujú z membrány retikula na membránu fagolyzozómu, kde rozpoznávajú vzory a prenášajú signál do bunky. Lokalizácia TLR-3, TLR-7, TLR-8, TLR-9 nie na povrchu bunky, ale vo fagolyzozóme chráni pred rozpoznaním vlastných nukleových kyselín, čo je spojené s rozvojom autoimunitnej patológie. Vlastná DNA alebo RNA vstupuje do fagolyzozómov iba počas zvýšenej apoptózy. Okrem toho sa nukleové kyseliny nachádzajúce sa vo vnútri vírusov a baktérií stávajú prístupnými pre receptory iba vo fagolyzozómoch, kde sú patogény zničené. Expresia TLR na bunkách vrodenej imunity je opísaná v tabuľke. 2.10.
V dôsledku rozpoznania ligandov TLR sa generuje aktivačný signál. Rozhodujúcu úlohu zohráva intracelulárna doména TIR, ako aj s ňou spojené adaptorové molekuly. Proces signalizácie TLR bude diskutovaný v kontexte aktivácie buniek vrodenej imunity (pozri časť 2.2.4).
Tabuľka 2.10. Expresia Toll-like receptorov na bunkách imunitného systému
|
Receptor |
Typy buniek |
Vplyv aktivácie na expresiu |
||||||||
|
Monocyty a makrofágy |
Neutrofily |
-0 TO ja ¦8- O ja ja s O 0 |
Žírne bunky |
dendritický bunky |
Prirodzené vrahovia |
ja ja n f Komu « 1 C.Q. |
ja ja n f Komu « |
Prirodzené regulačné T bunky |
||
|
TLR-1 |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ (M, P) |
+ |
+ |
+ |
+ |
Konštitutívna expresia na všetkých bunkách |
|
TLR-2 |
++ |
++ |
|
+ |
++(M) |
|
|
|
+ |
|
|
TLR-3 |
++/+* |
- |
- |
- |
++(M) |
++ |
- |
+ |
- |
Žiadny zisk |
|
TLR-4 |
++ |
++ |
+ |
+ |
++(M) |
+ |
|
|
+ |
Vylepšené molekulárnymi vzormi a cytokínmi spojenými s patogénom |
|
TLR-5 |
++ |
+ |
- |
- |
+ (M) |
+ |
+ |
- |
+ |
Žiadny zisk |
|
TLR-6 |
++ |
+ |
- |
+ |
+(M, P) |
+ |
+ |
++ |
+ |
To isté |
|
TLR-7 |
+ |
+ |
+ |
- |
+ (P) |
- |
- |
+ |
+ |
Zvýšené cytokínmi |
|
TLR-8 |
++ |
+ |
- |
- |
+ (M) |
+ |
+ |
- |
+ |
Zvýšené o IFNy |
|
TLR-9 |
+ |
+ |
+ |
- |
+ (P) |
+ |
- |
+ |
- |
To isté |
|
TLR-10 |
+ |
+ |
+ |
- |
+ |
- |
- |
+ |
- |
Žiadny zisk |
M - myeloid;
P - plazmocytoid;
* - silná expresia na monocytoch, slabšia na makrofágoch.
Už spomínané Toll receptory boli objavené v úplne inom, neimunologickom kontexte, koncom 80. rokov 20. storočia.
Prvý proteín tejto rodiny bol charakterizovaný v laboratóriu C. Ntisslcin-Volharda pri skríningu mutácií v génoch podieľajúcich sa na regulácii dorzoventrálnej zložky embryogenézy (10). Bolo objavených niekoľko génov, ktorých produkty patrili do rovnakej signálnej dráhy a jedna z mutácií viedla k tomu, že larvy Drosophila nemali výraznú brušnú ani zadnú stranu, celé embryo pozostávalo len z chrbta. Tento mutant dostal meno „Toll“, čo v nemčine znamená „úžasný, nezvyčajný“, práve kvôli nezvyčajnému fenotypu. Podľa tradície genetikov dostal gén rovnaké meno. Je zaujímavé, že pre súbor prác, ktoré objavili väčšinu genetických dráh zapojených do raného embryonálneho vývoja Drosophila (vrátane Toll), nobelová cena 1995 - doslova v predvečer objavu úlohy tohto génu vo vrodenej imunite. Možno, že Toll je najviac „nobelovský“ gén v histórii vedy.
Gén Toll teda kóduje proteín pozostávajúci z troch domén, z ktorých jedna je transmembránová. Extracelulárna doména obsahuje asi 30 opakovaní s pevným odstupom medzi konzervovanými leucínmi, nazývané oblasti bohaté na leucín (LRR), a nachádzajú sa v mnohých proteínoch spojených s imunitnou odpoveďou v rôznych organizmoch. Funkcia intracelulárnej domény bola spočiatku nejasná, ale postupne sa ukázalo, že bude signalizovať aktiváciu transkripčných faktorov, ktoré sú mušími príbuznými NFkB. U ľudí aj u myší je NFkB rodinou mimoriadne dôležitých transkripčných faktorov, ktoré sa podieľajú na indukcii mnohých génov zapojených do zápalovej a imunitnej odpovede. Ako už bolo spomenuté, hlavnou zložkou obrannej reakcie u múch je indukcia antimikrobiálnych peptidov, ktoré sa viažu na bunkové steny baktérií alebo húb a zabíjajú ich. Keď boli začiatkom 90. rokov klonované gény kódujúce tieto antimikrobiálne peptidy, zistilo sa, že ich promótory obsahovali sekvencie DNA zodpovedajúce oblastiam viažucim NFKB. To naznačuje, že gény, ktoré sú indukované počas ochrannej imunitnej odpovede prostredníctvom signálnej dráhy Toll, sú transkripčne regulované NFkB. Zostávalo otestovať, či sa tieto ochranné peptidy budú produkovať v mutantných muchách Toll (pôvodná mutácia Toll nebola vhodná, pretože bola smrteľná!), a čo by sa stalo, keby boli infikované baktériami alebo hubami. Ako bolo uvedené v úvode, práve tento „nobelovský“ experiment uskutočnil v laboratóriu J. Hoffmanna v Štrasburgu B. Lemaitre. Ukázalo sa, že mutantné muchy rýchlo zomreli v reakcii na plesňové infekcie práve preto, že v nich neboli syntetizované antifungálne peptidy, ktoré sa normálne rýchlo indukujú ako odpoveď na infekciu. Je zaujímavé, že reakcia na niektoré bakteriálne patogény u týchto múch bola úplne normálna, čo naznačuje, že mutácia narušila iba jednu vetvu vrodenej imunitnej odpovede.
Ako už bolo uvedené, po krátky čas Toll-like receptory boli klonované aj u cicavcov – ľudí a myší. Nazývajú sa TLR – Toll-like receptors (alebo Toll-like receptors). Neskôr sa zistilo, že u cicavcov existuje 10-12 takýchto receptorov a počet funkčných receptorov sa medzi druhmi líši, čo naznačuje nedávne evolučné zmeny.
Myšie a ľudské TLR tiež indukujú signálnu dráhu, ktorá vedie k aktivácii NFkB, ktorá spúšťa expresiu rôznych efektorových génov, vrátane génov pre zápalové cytokíny a takzvané kostimulačné molekuly.
Ak nájdete chybu, zvýraznite časť textu a kliknite Ctrl+Enter.
6. Cytokínová sieť. Klasifikácia a funkcia cytokínov.
Cytokíny sú skupinou rozpustných bunkových peptidových mediátorov produkovaných rôznymi bunkami tela a zohrávajú dôležitú úlohu pri zabezpečovaní fyziologických procesov v zdraví a chorobe.
Vlastnosti cytokínov:
polypeptidy so strednou molekulovou hmotnosťou (< 30 кД)
regulujú silu a trvanie imunitných a zápalových reakcií
vylučované lokálne
pôsobia ako parakrinné a autokrinné faktory
vlastnosť redundancie (rovnaké cytokíny sú produkované rôznymi bunkami)
interagujú s vysokoafinitnými cytokínovými receptormi na bunkových membránach
pleiotropia (rovnaké cytokíny pôsobia na rôzne cieľové bunky)
kaskáda („cytokínová sieť“)
synergizmus, antagonizmus
Klasifikácia cytokínov:
Interleukíny (IL1-IL18) sú sekrečné regulačné proteíny imunitného systému, ktoré zabezpečujú interakcie mediátorov v imunitnom systéme a jeho spojenie s inými systémami tela.
Interferóny (IFNa, β, γ) sú antivírusové látky s výrazným imunoregulačným účinkom.
Faktory nekrózy nádorov (TNFα, TNFβ) sú cytokíny s cytotoxickými a regulačnými účinkami.
Rastové faktory (GGF, EGF, TGF β) sú regulátory bunkového rastu, diferenciácie a funkčnej aktivity.
Faktory stimulujúce kolónie (GM-CSF, G-CSF, M-CSF) sú stimulátory rastu a diferenciácie hematopoetických buniek.
Chemokíny (RANTES, MCP-1, MIP-1a) sú chemoatraktanty pre leukocyty.
Klasifikácia cytokínov podľa biologickej aktivity:
Cytokíny – regulátory zápalových reakcií:
prozápalové cytokíny (IL-1, IL-6, IL-8, TNFα, IFNγ, MIF)
protizápalové (TRFβ, IL-10, IL-4, IL-13).
Cytokíny sú regulátory bunkovej antigén-špecifickej imunitnej odpovede (IL-1, IL-2, IL-12, IL-10, IFNγ, TRFβ).
Cytokíny sú regulátory humorálnej antigén-špecifickej imunitnej odpovede (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13, IFNγ, TRFβ).
7. Endocytotické, signalizačné a rozpustné vrodené imunitné receptory.
Osobitnú úlohu vo vrodených imunitných odpovediach zohrávajú receptory rozpoznávania vzorov (PRR, najmä Toll-like receptors - TLR), ktoré rozpoznávajú zložky mikroorganizmov a endogénne signály nebezpečia, ktoré vznikajú v tele. Prostredníctvom vysoko účinných mechanizmov identifikuje vrodený imunitný systém potenciálne patogény rozpoznaním LPS, peptidoglykánov, lipopeptidov, bičíkov a mnohých ďalších konzervovaných a nemenných štrukturálnych molekúl.
V tomto ohľade sa vrodený imunitný systém považuje za prvú líniu obrany proti patogénom u cicavcov. Jedným z cieľov vrodenej imunity je skoré zistenie rozdielov medzi patogénmi a nepatogénmi, čo je dôležité najmä v hraničných tkanivách (sliznice tráviaceho traktu a dýchacích ciest, koža atď.).
Receptory rozpoznávajúce vzory sú klasifikované podľa špecifickosti ligandu, funkcie, umiestnenia a evolučného pôvodu. Na základe svojej funkcie sa delia na dve triedy: signalizačné a endocytické.
Signálne receptory na rozpoznávanie vzorov zahŕňajú napríklad toll-like receptory.
Endocytotické receptory na rozpoznávanie vzorov napríklad manózové receptory makrofágov, sú nevyhnutné na pripojenie, absorpciu a spracovanie mikroorganizmov fagocytmi, bez ohľadu na vnútrobunkový prenos regulačného signálu. Okrem patogénov rozpoznávajú aj apoptotické bunky.
Receptory na rozpoznávanie membránových vzorov
Receptorové kinázy
Receptory na rozpoznávanie vzorov boli prvýkrát objavené v rastlinách. Neskôr bolo pri analýze rastlinných genómov objavených veľa homológnych receptorov (370 v ryži, 47 v Arabidopsis). Na rozdiel od receptorov rozpoznávania vzorov u zvierat, ktoré viažu intracelulárne proteínkinázy pomocou adaptorových proteínov, rastlinné receptory sú jediným proteínom pozostávajúcim z niekoľkých domén, extracelulárnej, ktorá rozpoznáva patogén, intracelulárnej, ktorá má kinázovú aktivitu, a transmembránovej, ktorá viaže prvé dve.
Mýtne receptory
Táto trieda receptorov rozpoznáva patogény mimo buniek alebo v endozómoch. Prvýkrát boli objavené u Drosophila a indukujú syntézu a sekréciu cytokínov potrebných na aktiváciu imunitnej odpovede. Toll-like receptory boli teraz nájdené u mnohých druhov. U zvierat je ich 11 (TLR1-TLR11). Interakcia Toll-like receptorov s ligandami vedie k indukcii signálnych dráh NF-kB a MAP kinázy, ktoré následne indukujú syntézu a sekréciu cytokínov a molekúl, ktoré stimulujú prezentáciu antigénu.
Receptory na rozpoznávanie cytoplazmatických vzorov
Receptory podobné uzlíkom
Nod-like receptory sú cytoplazmatické proteíny s rôznymi funkciami. Asi 20 z nich sa nachádza u cicavcov a väčšina z nich je rozdelená do dvoch hlavných podrodín: NOD a NALP. Okrem toho transaktivátor hlavného histokompatibilného komplexu triedy II a niekoľko ďalších molekúl patrí do tejto rodiny receptorov. Po rozpoznaní patogénu vo vnútri bunky sa receptory oligomerizujú a vytvárajú zápal, ktorý aktivuje enzýmy na proteolytickú aktiváciu cytokínov, napríklad interleukínu 1 beta. Receptory tiež aktivujú NF-kB signálnu dráhu a syntézu cytokínov.
Sú známi dvaja hlavní predstavitelia: NOD1 a NOD2. Viaže dva rôzne bakteriálne peptidoglykány.
Je známych 14 proteínov (NALP1 - NALP14), ktoré sú aktivované bakteriálnymi peptidoglykánmi, DNA, dvojvláknovou RNA, paramyxovírusom a kyselinou močovou. Mutácie v niektorých NALPS spôsobujú dedičné autoimunitné ochorenia.
Iné receptory podobné Nod
Molekuly ako IPAF a NAIP5/Birc1e tiež indukujú proteolytickú aktiváciu cytokínov v reakcii na Salmonella a Legionella.
RNA helikáza
Vyvolávajú antivírusovú imunitnú odpoveď po aktivácii vírusovej RNA. U cicavcov sú to tri molekuly: RIG-I, MDA5 a LGP2.
Vylučované receptory na rozpoznávanie vzorov
Mnohé receptory rozpoznávajúce vzory, ako sú komplementové receptory, kolektoríny a pentraxíny, medzi ktoré patrí najmä C-reaktívny proteín, nezostávajú v bunke, ktorá ich syntetizuje, a vstupujú do krvného séra. Jedným z najdôležitejších kolektorov je lektín viažuci manózu; rozpoznáva široké spektrum patogénov, ktorých bunkové steny obsahujú manózu a indukuje lektínovú dráhu aktivácie komplementového systému.
