Блокери на калциевите канали списък на лекарства за налягане. Списък на лекарства, блокери на калциевите канали - характеристики, обхват. Фармакокинетика и свързаните с нея характеристики на назначаването на отделни лекарства

Подробно описание на най-често предписваните блокери на калциевите канали.

Блокерите на калциевите канали (съкратено CCBs) или калциевите антагонисти (съкратено AKs) са група лекарства, които предотвратяват навлизането на калций в клетките през калциевите канали. BKK действа на:

Кардиомиоцити (клетки на сърдечния мускул) - намаляват контрактилитета на сърцето.
Проводната система на сърцето - забавяне на сърдечната честота (HR).
Гладката мускулатура на съдовете разширява коронарните и периферните артерии.
Миометриум - намаляват контрактилната активност на матката.

Калциевите канали са протеини в клетъчната мембрана, които съдържат пори, които позволяват преминаването на калций. Благодарение на навлизането на калций в клетките се получава мускулна контракция, освобождаване на невротрансмитери и хормони. Има много видове калциеви канали, но повечето CCBs (с изключение на cilnidipine) действат само върху техния бавен L-тип. Именно този вид калциеви канали играят основна роля при навлизането на калциеви йони в гладкомускулните клетки и кардиомиоцитите.

Кликнете върху снимката за уголемяване

Има и други видове калциеви канали:

Р-тип - намира се в клетките на малкия мозък.
N-тип - локализиран в мозъка.
R - намира се в клетките на малкия мозък и други неврони.
Т - намират се в неврони, клетки с пейсмейкърна активност, остеоцити (клетки на костна тъкан).

CCB се предписва най-често за лечение на артериална хипертония (АХ) и ангина пекторис (ИБС), особено когато тези заболявания се комбинират със захарен диабет. АК се използват за лечение на определени аритмии, субарахноидален кръвоизлив, синдром на Рейно, профилактика на клъстерно главоболие и предотвратяване на преждевременно раждане.

Най-често CCB се предписват от кардиолози и терапевти. Независимото използване на BPC е забранено поради риска от развитие на сериозни усложнения.

БКК групи

В клиничната практика се разграничават следните групи BCC:

Дихидропиридини (група нифедипин) - действат главно върху кръвоносните съдове, поради което се използват за лечение на хипертония.
Фенилалкиламини (верапамилова група) - действат върху миокарда и проводната система на сърцето, поради което се предписват главно за лечение на ангина пекторис и аритмии.
Бензодиазепините (групата на дилтиазем) са междинна група, която има свойствата на дихидропиридини и фенилалкиламини.

Има 4 поколения BKK:

1-во поколение - нифедипин, верапамил, дилтиазем.
2-ро поколение - фелодипин, исрадипин, нимодипин.
3-то поколение - амлодипин, лерканидипин.
4 поколение - cilnidipine.

Механизъм на действие

CCB се свързват с бавните рецептори на калциевите канали, през които повечето от калциевите йони навлизат в клетката. Калцият участва във функционирането на синусовите и атриовентрикуларните възли (регулират сърдечния ритъм), в съкращенията на кардиомиоцитите и гладката мускулатура на съдовете.

Като влияе върху тези канали, BPC:

Те отслабват контракциите на сърцето, намалявайки нуждата му от кислород.
Те намаляват съдовия тонус и премахват спазма им, намалявайки кръвното налягане (BP).
Намалете спазма на коронарните артерии, като по този начин увеличите кръвоснабдяването на миокарда.
Забавете сърдечната честота.
Нарушават агрегацията на тромбоцитите.
Те противодействат на образуването на нови атеросклеротични плаки, инхибират деленето на гладкомускулните клетки на съдовата стена.

Всяко от отделните лекарства не притежава всички тези свойства едновременно. Някои от тях засягат повече съдовете, други - сърцето.

Показания за употреба

Лекарите предписват блокери на калциевите канали за лечение на следните състояния:

АГ (високо кръвно налягане). Като причиняват вазодилатация, CCB намаляват системното съдово съпротивление, което понижава кръвното налягане. Тези лекарства засягат главно артериите и имат минимален ефект върху вените. БКК са включени в петте основни групи антихипертензивни лекарства.
Ангина пекторис (болка в областта на сърцето). БКК разширяват кръвоносните съдове и намаляват контрактилитета на сърцето. Системната вазодилатация, причинена от употребата на дихидропиридини, намалява кръвното налягане, като по този начин намалява натоварването на сърцето, което води до намаляване на неговата нужда от кислород. CCB, които действат предимно върху сърцето (верапамил, дилтиазем), намаляват сърдечната честота и отслабват сърдечните контракции, което води до намаляване на кислородната му нужда, което ги прави ефективни средства за лечение на ангина пекторис. CCB също могат да разширят коронарните артерии и да предотвратят техния спазъм чрез подобряване на кръвоснабдяването на миокарда. Поради тези ефекти, CCBs - заедно с бета-блокерите - са основата на фармакотерапията за стабилна стенокардия.
суправентрикуларни аритмии. Някои БКК (верапамил, дилтиазем) засягат синусите и атриовентрикуларния възел, така че могат ефективно да възстановят нормалния сърдечен ритъм при пациенти с предсърдно мъждене или трептене.
Болест на Рейно (спастична вазоконстрикция, най-често засягаща ръцете и краката). Употребата на нифедипин помага за премахване на артериалния спазъм, като по този начин намалява честотата и тежестта на пристъпите на болестта на Рейно. Понякога за тази цел се използва амлодипин или дилтиазем.
Клъстер главоболие(повтарящите се припадъци са много силна болкаот едната страна на главата, обикновено около окото). Верапамил помага за намаляване на тежестта на гърчовете.
Отпускане на мускулите на матката (токолиза). Лекарите понякога използват нифедипин за предотвратяване на преждевременно раждане.
Хипертрофична кардиомиопатия (заболяване, при което има силно удебеляване на стените на сърцето). Блокерите на калциевите канали (верапамил) отслабват свиването на сърцето, така че те се предписват за лечение на хипертрофична кардиомиопатия, ако пациентите имат противопоказания за приемане на бета-блокери.
Белодробна хипертония (повишено налягане в белодробната артерия). Белодробната хипертония се лекува с нифедипин, дилтиазем или амлодипин.
Субарахноидален кръвоизлив (кървене в пространството около мозъка). За предотвратяване на вазоспазъм се използва нимодипин, който има селективен ефект върху церебралните артерии.

Противопоказания

Лекарствата с блокери на калциевите канали имат свои собствени противопоказания, които са ясно описани в инструкциите за лекарството. Например:

Средствата от групата на верапамил и дилтиазем са противопоказани при пациенти с брадикардия, патология на проводната система на сърцето или систолна сърдечна недостатъчност. Освен това те не трябва да се дават на пациенти, които вече приемат бета-блокери.
Всички калциеви антагонисти са противопоказани при пациенти с ниско кръвно налягане, нестабилна стенокардия, тежка аортна стеноза.
ЦКБ не се прилага при бременни и кърмачки.

Странични ефекти

Страничните ефекти на BPC зависят от свойствата на групата от тези лекарства:

Действието върху миокарда може да причини хипотония и сърдечна недостатъчност.
Въздействието върху проводната система на сърцето може да доведе до блокади или аритмии.
Въздействието върху съдовете понякога причинява горещи вълни, подуване, главоболие, обриви.
други странични ефективключват запек, гинекомастия, повишена чувствителност към слънчева светлина.

Дихидропиридин CCBs

Дихидропиридините са най-често предписваните калциеви антагонисти. Тези лекарства се използват главно за понижаване на кръвното налягане. Най-известните лекарства от тази група включват:

Nifedipine е един от първите БКК, който действа предимно върху кръвоносните съдове. Назначете за намаляване на кръвното налягане при хипертонични кризи, премахване на симптомите на вазоспастична ангина, лечение на болестта на Рейно. Нифедипин рядко влошава сърдечната недостатъчност, тъй като влошаването на контрактилитета на миокарда се компенсира от намаляване на натоварването върху сърцето. Има лекарства с продължително действие, които се използват за лечение на хипертония и ангина пекторис.
Никардипин - това лекарство, подобно на нифедипин, засяга кръвоносните съдове. Използва се за предотвратяване на пристъпи на стенокардия и лечение на хипертония.
Амлодипин и фелодипин са сред най-често предписваните БКК. Те действат върху кръвоносните съдове, не влошават контрактилитета на сърцето. Имат дълготраен ефект, което ги прави удобни за лечение на хипертония и ангина пекторис. Използването им е особено полезно при вазоспастична ангина. Странични ефекти, свързани с разширяването на артериите (главоболие, горещи вълни), те могат да преминат след няколко дни.
Лерканидипин и исрадипин - подобни по характеристики на нифедипин, се използват само за лечение на артериална хипертония.
Нимодипин - това лекарство има селективно действие върху церебралната артерия. Поради това свойство, нимодипин се използва за предотвратяване на вторичен спазъм на мозъчните артерии при субарахноидален кръвоизлив. За лечение на други цереброваскуларни заболявания, нимодипин не се използва, тъй като няма доказателства за неговата ефективност за тези цели.

Страничните ефекти на всички дихидропиридинови БКК са свързани с вазодилатация (главоболие, горещи вълни), те могат да изчезнат в рамките на няколко дни. Често се развива и оток на краката, който трудно се отстранява с диуретици.

Фенилалкиламини

Блокерите на калциевите канали от тази група засягат главно миокарда и проводната система на сърцето, поради което най-често се предписват за лечение на ангина пекторис и аритмии.

Верапамил е практически единственият CCA от групата на фенилалкиламините, използван в клиничната медицина. Това лекарство влошава контрактилитета на сърцето и също така засяга проводимостта в атриовентрикуларния възел. Поради тези ефекти верапамил се използва за лечение на ангина пекторис и суправентрикуларна тахикардия. Страничните ефекти включват влошаване на сърдечната недостатъчност, брадикардия, спадане на кръвното налягане, влошаване на проводните нарушения в сърцето. Верапамил е противопоказан при пациенти, които вече приемат бета-блокери.

Бензодиазепини

Бензодиазепините са междинни между дихидропиридините и фенилалкиламините, така че те могат както да разширят кръвоносните съдове, така и да нарушат сърдечната контрактилност.

Пример за бензодиазепа е дилтиазем. Това лекарство най-често се използва за ангина пекторис. Има форма на освобождаване с удължено действие, която се предписва за лечение на хипертония. Тъй като дилтиазем засяга проводната система на сърцето, той трябва да се комбинира с повишено внимание с бета-блокери.

Други предпазни мерки при употреба на CCB

Всяко лекарство от групата CCB може да се използва само според указанията на лекар. Трябва да се вземат предвид следните точки:

Ако приемате лекарство за CCB, не трябва да пиете сок от грейпфрут. Тази забрана се дължи на факта, че увеличава количеството на лекарството, което влиза в кръвта. В резултат на това кръвното ви налягане може внезапно да спадне, което понякога е доста опасно. Сокът от грейпфрут повлиява почти всички блокери на калциевите канали, с изключение на амлодипин и дилтиазем. Може да се пие сок от портокали и други плодове.
Консултирайте се с Вашия лекар, преди да приемате каквото и да е лекарство, включително билкови лекарства, в комбинация с калциеви антагонисти.
Бъдете готови за продължителна употреба на CCBs при лечение на хипертония. Някои пациенти спират приема на антихипертензивни лекарства сами, веднага щом нивата на кръвното им налягане се нормализират, но това може да изложи здравето им на риск.
Ако имате стенокардия и внезапно спрете приема на тези блокери, може да изпитате сърдечна болка.

Блокери на калциевите канали: Преглед на лекарствата

Блокерите на калциевите канали или калциевите антагонисти (КА) са лекарствени вещества, които инхибират навлизането на калциеви йони в клетките през калциевите канали.

Калциевите канали са протеинови структури, през които калциевите йони влизат и излизат от клетката. Тези заредени частици участват в образуването и провеждането на електрически импулс, а също така осигуряват свиване на мускулните влакна на сърцето и съдовите стени.

Калциевите антагонисти се използват активно при лечението на коронарна болест на сърцето, хипертония и сърдечни аритмии.

Механизъм на действие

Тези лекарства забавят навлизането на калций в клетките. Това разширява коронарните съдове, подобрява притока на кръв в сърдечния мускул. В резултат на това се подобрява снабдяването на миокарда с кислород и отстраняването на метаболитните продукти от него.

Чрез намаляване на сърдечната честота и контрактилитета на миокарда, АК намаляват нуждата на сърцето от кислород. Тези лекарства подобряват диастолната функция на миокарда, тоест способността му да се отпусне.

АК разширяват периферните артерии, помагайки за понижаване на кръвното налягане.

Някои лекарства от тази група (верапамил, дилтиазем) имат антиаритмични свойства.

Тези лекарства намаляват агрегацията ("залепването") на тромбоцитите, предотвратявайки образуването на кръвни съсиреци в коронарните съдове. Те проявяват антиатерогенни свойства, подобрявайки метаболизма на холестерола. АА защитават клетките, като инхибират липидната пероксидация и забавят освобождаването на опасни лизозомни ензими в цитоплазмата.

Класификация в зависимост от химичната структура

АА се разделят на три групи в зависимост от тяхната химична структура. Във всяка от групите са изолирани препарати от 1-во и 2-ро поколение, които се различават един от друг по своята селективност („насоченост“) на действие и продължителността на ефекта.

1-во поколение: верапамил (изоптин, финоптин);
2-ро поколение: анипамил, галопамил, фалипамил.

1-во поколение: дилтиазем (кардил, дилзем, тилзем, дилакор);
2-ро поколение: Алтиазем.

1-во поколение: нифедипин (коринфар, кордафен, кордипин, фенигидин);
2-ро поколение: амлодипин (Norvasc), исрадипин (Lomir), никардипин (Carden), нимодипин, низолдипин (Ciscor), нитрендипин (Bypress), риодипин, фелодипин (Plendil).

Производните на дифенилалкиламина (верапамил) и бензотиазепина (дилтиазем) действат както на сърцето, така и на кръвоносните съдове. Имат изразено антиангинозно, антиаритмично, хипотензивно действие. Тези лекарства намаляват сърдечната честота.

Дихидропиридиновите производни разширяват кръвоносните съдове, имат антихипертензивен и антиангинален ефект. Те не се използват за лечение на аритмии. Тези лекарства предизвикват повишаване на сърдечната честота. Техният ефект при ангина пекторис и хипертония е по-изразен, отколкото при първите две групи.

Понастоящем широко се използват дихидропиридинови производни от второ поколение, по-специално амлодипин. Имат продължително действие и се понасят добре.

Показания за употреба

ангина пекторис

За продължителна терапия на ангина пекторис се използват верапамил и дилтиазем. Те са най-показани при млади пациенти със съчетание на ангина пекторис със синусова брадикардия, артериална хипертония, бронхиална обструкция, хиперлипидемия, жлъчна дискинезия и склонност към диария. Допълнителни показания за избора на тези лекарства са облитерираща атеросклероза на съдовете на долните крайници и цереброваскуларна недостатъчност.

В много случаи е показана комбинирана терапия, съчетаваща дилтиазем и бета-блокери. Комбинацията на АА с нитрати не винаги е ефективна. Комбинацията от бета-блокери и верапамил може да се използва с голямо внимание, за да се избегне възможна тежка брадикардия, артериална хипотония, нарушения на сърдечната проводимост и намален контрактилитет на миокарда.

инфаркт на миокарда

При трансмурален миокарден инфаркт („с Q зъбец”) АК не са показани.

Хипертонична болест

АА са способни да обърнат хипертрофията на лявата камера, защитават бъбреците и не причиняват метаболитни нарушения. Поради това те се използват широко при лечение на хипертония. Особено показани са производните на нифедипин II поколение (амлодипин).

Тези лекарства са особено показани при комбинация от артериална хипертония със стенокардия при усилие, нарушения на липидния метаболизъм и обструктивни бронхиални заболявания. Помагат за подобряване на бъбречната функция при диабетна нефропатия и хронична бъбречна недостатъчност.

Лекарството "Нимотоп" е особено показано при комбинация от хипертония и мозъчно-съдова недостатъчност. В случай на ритъмни нарушения и хипертония е особено препоръчително да се използват лекарства от групата на верапамил и дилтиазем.

Нарушения на сърдечния ритъм

При лечението на аритмии се използват лекарства от групата на верапамил и дилтиазем. Те забавят проводимостта на сърцето и намаляват автоматизма на синусовия възел. Тези лекарства инхибират механизма за повторно влизане при суправентрикуларни тахикардии.

АК се използват за спиране и предотвратяване на пристъпи на суправентрикуларна тахикардия. Те също така помагат за забавяне на сърдечната честота при предсърдно мъждене. Тези лекарства се предписват и за лечение на суправентрикуларен екстрасистол.

При вентрикуларни аритмии АК са неефективни.

Странични ефекти

АК причиняват вазодилатация. В резултат на това може да се появят замайване, главоболие, зачервяване на лицето и сърцебиене. В резултат на нисък съдов тонус се появява оток в долната част на краката, глезенни стави, Спри се. Това важи особено за препаратите с нифедипин.

АК влошават способността на миокарда да се съкращава (отрицателен инотропен ефект), забавят сърдечната честота (отрицателен хронотропен ефект), забавят атриовентрикуларната проводимост (отрицателен дромотропен ефект). Тези нежелани реакции са по-изразени при производните на верапамил и дилтиазем.

Доста рядко е да се появят кожни нежелани реакции. Те се проявяват със зачервяване, обрив и сърбеж, дерматит, васкулит. В тежки случаи е вероятно развитието на синдром на Lyell.

синдром на отнемане

След рязко спиране на приема на АС, гладките мускули на коронарните и периферните артерии стават свръхчувствителни към калциевите йони. В резултат на това се развива спазъм на тези съдове. Може да се прояви чрез увеличаване на пристъпите на ангина, повишаване на кръвното налягане. Оттеглянето е по-рядко срещано в групата на верапамил.

Противопоказания

Поради разликата във фармакологичното действие на лекарствата, противопоказанията за различните групи се различават.

Производните на верапамил и дилтиазем не трябва да се предписват при синдром на болния синус, атриовентрикуларен блок, левокамерна систолна дисфункция, кардиогенен шок. Те са противопоказани при нива на систолично кръвно налягане под 90 mm Hg. чл., както и синдром на Wolff-Parkinson-White с антероградна проводимост по допълнителен път.

Лекарствата от групата на верапамил и дилтиазем са относително противопоказани при дигиталисова интоксикация, тежка синусова брадикардия (по-малко от 50 удара в минута) и склонност към тежък запек. Не трябва да се комбинират с бета-блокери, нитрати, празозин, хинидин и дизопирамид, защото в този случай има опасност от рязко понижаване на кръвното налягане.

Блокери на калциевите канали, те също са калциеви антагонисти: класификация, механизъм на действие и списък на лекарства за хипертония

Калциевите антагонисти са група лекарства, които имат видими разлики в химичната структура и идентичен механизъм на действие.

Процесът на въздействие върху тялото е следният: настъпва мигновено инхибиране на проникването на калциеви йони в клетките на сърдечния мускул, както и в артериите, вените и капилярите през съответните тубули. В момента дисбалансът на това вещество в структурите на тялото и кръвта се счита за една от основните причини за хипертония.

Калцият участва активно в пренасочването на сигнали от нервите към вътреклетъчните структури, които подтикват най-малките единици живот към свиване. При повишено налягане концентрацията на въпросното вещество е изключително ниска, но в клетките, напротив, е висока.

В резултат на това сърдечният мускул и кръвоносните съдове реагират ярко на въздействието на хормони и други биологично активни вещества. И така, какво представляват калциевите антагонисти и за какво са?

За да намалите налягането, като същевременно запазите кръвоносните съдове, по-добре е да го добавите към чая сутрин преди закуска.

Ролята на калция в човешкото тяло

По процентно съдържание това вещество се нарежда на пето място сред всички минерални компоненти, присъстващи в тялото. Приблизително 2% от телесното тегло на възрастен пада върху него. Необходим е за здравината и здравето на костната тъкан, изграждаща скелета.

Основният източник на калций е млякото и продуктите от него.

Въпреки някои добре известни факти, той е необходим и за други процеси, протичащи във всеки организъм. Всеки знае, че калцият заема първо място в списъка на основните вещества, необходими за нормалното развитие на костите и зъбите.

Особено необходим е за новородени, деца и юноши, тъй като организмът им е в ранен стадий на развитие. Въпреки това, той е от съществено значение за хора от всички възрасти. Важно е те да получават дневна доза от този основен минерал всеки ден.

Ако в младостта калцият е необходим за правилното формиране на скелета и зъбите, то когато тялото постепенно се износва, той придобива съвсем друга цел - поддържане здравината и еластичността на костите.

Друга категория хора, които се нуждаят от него в достатъчни количества, са жените, които очакват бебе. Това е така, защото плодът трябва да получи своята част от този минерал от тялото на майката.

Калцият е от съществено значение за поддържане на нормалното функциониране на сърдечния мускул. Той участва активно в нейната работа, а също така помага за регулиране на сърдечния ритъм. Поради тази причина е важно всеки жив организъм да получава правилното количество от този химичен елемент.

Тъй като сърцето е орган, който е отговорен за снабдяването на всички части на тялото с кръв, всички системи на тялото ще страдат, ако функционира лошо. Трябва също да се отбележи, че минералът се използва от човешкото тяло, за да задвижи мускулите.

С неговия дефицит работата на мускулите ще се влоши рязко. Кръвното налягане зависи от биенето на сърцето, а калцият понижава нивото му. Ето защо е препоръчително да започнете да приемате това незаменимо вещество.

Що се отнася до нервната система, минералът играе важна роля за правилното й функциониране без повреди и смущения.

Подхранва нейните окончания и спомага за провеждането на импулси. Ако има дефицит на това вещество в тялото, тогава нервите ще започнат да използват недосегаемите стратегически резерви, които осигуряват плътността на костите.

Излишък на калций

Първо трябва да се запознаете с основните признаци на натрупване на прекомерни количества калций:

гадене и повръщане;
пълна липса на апетит;
запек, метеоризъм;
сърцебиене и смущения в работата на сърцето;
появата на заболявания, свързани с отделителните органи, по-специално с бъбреците;
бързо влошаване на предишното стабилно психическо състояние до появата на халюцинации;
слабост, сънливост, умора.

Излишъкът от това вещество е свързан с проблема с приема на витамин D в организма.Ето защо всички горепосочени симптоми не винаги показват, че тялото има нарушено усвояване само на един калций.

Изразените симптоми на това явление не се наблюдават веднага и изобщо не се наблюдават. Отправната точка на този процес е продължителната и прекомерна консумация на органични млечни продукти. В допълнение, повишена концентрация на този минерал се диагностицира при наличие на злокачествени тумори на дихателната система, млечните жлези и простатата при мъжете.

Класификация на калциевите антагонисти

Калциевите антагонисти се разделят на няколко вида в зависимост от химичната структура:

производни на фенилалкиламин (верапамил, анипамил, девапамил, тиапамил, тиропамил);
бензотиазепинови производни (Дилтиазем, Клентиазем);
дихидропиридинови производни (амлодипин, барнидипин, исрадипин, фелодипин и др.).

Използват се предимно дихидропиридинови и недихидропиридинови калциеви блокери в зависимост от целта.

атеросклероза на каротидните артерии;
суправентрикуларна тахикардия.

Механизъм на действие

И така, какво представляват калциевите антагонисти? Това са лекарства, които се отличават със способността си ефективно да намаляват нивото на кръвното налягане, както горно, така и долно.

По принцип тяхното активно действие може да се проследи при възрастните хора.

Инхибиторите на калциевите канали се считат за селективни блокери, които се намират в синоатриалните и атриовентрикуларните пътища, влакната на Purkinje, миофибрилите на миокарда, гладкомускулните клетки на артериите, вените, капилярите и скелетните мускули.

Калциевите блокери могат да подобрят проходимостта на артериите, вените и малките капиляри, а също така имат следните ефекти:

антиангинално;
антиисхемичен;
понижаване на високо кръвно налягане;
органопротективни (кардиопротективни, нефропротективни);
антиатерогенен;
нормализиране на сърдечния ритъм;
намаляване на налягането в белодробната артерия и дилатация на бронхите;
намалена тромбоцитна агрегация.

Показания

Лекарствата-антагонисти се предписват при умерена артериална хипертония, хипертонична криза и други видове високо кръвно наляганев съдове.

Списък на лекарствата

Амлодипин. Отнася се за BMCC лекарства, които се използват за елиминиране на това заболяване в единична доза от 5 mg на ден. Ако е необходимо, можете да увеличите количеството на активното вещество до 10 mg. Трябва да се приема веднъж дневно;
Фелодипин. Максималната доза е 9 mg на ден. Може да се приема само веднъж на 24 часа;
Нифедипин ретард. Позволено е да получавате от 40 до 78 mg два пъти на ден;
Лерканидипин. Оптималното количество от това лекарство за премахване на симптомите на хипертония трябва да бъде от 8 до 20 mg на ден. Трябва да го приемате само веднъж на ден;
Верапамил-ретард. Максималната единична доза от този инхибитор на калциевите канали е 480 mg на ден.

Противопоказания

Въпреки високата ефективност, всички калциеви антагонисти имат определени противопоказания. Това, на първо място, се отнася до появата на странични ефекти, които засягат органите на сърдечно-съдовата система.

Като правило, миокардът може да страда. Основните му функции са нарушени, до появата на намаляване на контрактилитета на сърдечния мускул.

тахикардия;
брадикардия;
хипотония;
сърдечна недостатъчност с намалена систолна функция на лявата камера;
бременност и кърмене;
синдром на болния синус.

Според проучвания е установено, че калиевият антагонист, подобно на калция, потиска прекомерното производство на човешки панкреатичен хормон, като по този начин блокира навлизането на йони на въпросния минерал в бета клетките.

Инсулинът играе важна роля в повишаването на кръвното налягане, като оказва силно влияние върху отделянето на "възбуждащи" хормони, удебеляването на стените на кръвоносните съдове и задържането на сол в тялото.

Подобни видеа

Преглед на лекарства за хипертония от групата на калциевите антагонисти:

Възрастните хора и бременните жени трябва да използват възможно най-ниските дози от тези лекарства. Само по този начин тялото няма да бъде сериозно увредено. Препоръчително е да се консултирате с вашия кардиолог, за да предпише и определи необходимата дозировка. Преди да приемете калциеви блокери, трябва да прочетете инструкциите и противопоказанията в него, за да сте сигурни, че лекарството е безопасно.

Как да победим ХИПЕРТОНИЯТА у дома?

За да се отървете от хипертонията и да почистите кръвоносните съдове, трябва.

Калциеви антагонисти: списък на лекарства, действие, показания

„Тихият“ здравословен проблем, както се нарича артериалната хипертония, изисква задължителна медицинска намеса. Най-добрите умове в света непрекъснато търсят нови и нови лекарства, които регулират кръвното налягане, подобряват кръвообращението и предотвратяват такива опасни последици от хипертонията като инфаркт или инсулт. Има много различни групи фармацевтични продукти, на които е поверена тази задача.

Калциевите антагонисти (КА) представляват една от тези групи и, имайки редица положителни качества, се считат за един от най-добрите варианти сред антихипертензивните лекарства като цяло. Те са сравнително леки, не са богати на странични ефекти, които, ако се появят, са доста слаби.

Кога калцият става твърде много?

Лекарствата от тази група (калциеви антагонисти) се наричат от експертите както искат: блокери на "бавните" калциеви канали (CCC), блокери на навлизане на калциеви йони, антагонисти на калциеви йони. Какво общо има обаче калцият, защо не трябва да се допуска в клетката, ако свива мускулите, включително сърцето, къде се намират тези канали, защо им се обръща толкова внимание и изобщо - какво е същността на механизма на действие на тези лекарства?

Физиологичната активност е характерна изключително за йонизиран калций (Ca ++), тоест не е свързан с протеини. Ca йоните имат голяма нужда от мускулните клетки, които го използват за своето функциониране (свиване), следователно, колкото повече е този елемент в клетките и тъканите, толкова по-голяма е силата на свиване. Но винаги ли е полезно? Прекомерното натрупване на калциеви йони води до прекомерно напрежение на мускулните влакна и претоварване, следователно, той трябва да присъства в клетката в непроменено количество, в противен случай процесите, зависими от този елемент, ще бъдат нарушени, ще загубят своята периодичност и ритъм.

схема на претоварване на кардиомиоцитите с калциеви йони

Всяка клетка сама поддържа концентрацията на калций (натрий, калий) на желаното ниво чрез канали, разположени във фосфолипидната мембрана, която разделя цитоплазмата от междуклетъчното пространство. Задачата на всеки канал е да контролира преминаването в една посока (вътре в клетката или навън) и разпределението на определени йони (в случая калций) в самата клетка или извън нея. Що се отнася до калция, трябва да се отбележи неговото много високо желание да влезе в клетката от междуклетъчното пространство по всякакъв начин. Следователно, някои СС трябва да бъдат блокирани, така че да не пропускат излишните калциеви йони, които се опитват да навлязат в клетката и по този начин да предпазят мускулните влакна от прекомерен стрес (AC механизъм на действие).

За нормалното функциониране на калциевите канали, в допълнение към Ca ++, са необходими катехоламини (адреналин и норепинефрин), които активират CC, но в това отношение комбинираното използване на антагонисти на калциеви йони и β-блокери (с изключение на лекарства, принадлежащи към групата на нифедипин) е нежелателно, тъй като е възможно прекомерно инхибиране на функцията на каналите. Кръвоносните съдове няма да пострадат много от това, но миокардът, след като получи двоен ефект, може да реагира с развитието на атриовентрикуларна блокада.

Има няколко вида калциеви канали, но механизмът на действие на антагонистите на калциевите йони е насочен само към бавни СС (L-тип), които съдържат различни гладкомускулни тъкани:

синоатриални пътища;
атриовентрикуларни пътища;
влакна на Пуркиние;
Миофибрили на сърдечния мускул;
Гладки мускули на кръвоносните съдове;
Скелетни мускули.

Разбира се, там протичат сложни биохимични процеси, чието описание не е наша задача. Трябва само да отбележим, че:

Автоматизмът на сърдечния мускул се поддържа от калций, който, намирайки се в клетките на мускулните влакна на сърцето, задейства механизма на неговото свиване, така че промяната в нивото на калциевите йони неизбежно ще доведе до смущения в работата на сърцето.

Способността на калциевите антагонисти

Антагонистите на калциевите канали са представени от различни химични съединения, които в допълнение към понижаването на кръвното налягане имат редица други възможности:

Те са в състояние да регулират ритъма на сърдечните контракции, така че често се използват като антиаритмични лекарства.
Отбелязва се, че лекарствата от тази фармацевтична група имат положителен ефект върху церебралния кръвен поток при атеросклеротичен процес в съдовете на главата и за тази цел се използват за лечение на пациенти след инсулт.
Блокирайки пътя на йонизирания калций в клетките, тези лекарства намаляват механичния стрес в миокарда и намаляват неговия контрактилитет. Благодарение на антиспастичното действие върху стените на коронарните артерии, последните се разширяват, което увеличава кръвообращението в сърцето. Ефектът върху периферните артериални съдове се свежда до намаляване на горното (систолично) кръвно налягане и, разбира се, периферното съпротивление. По този начин, в резултат на въздействието на тези лекарства, необходимостта от кислород на сърдечния мускул намалява и доставката на хранителни вещества към миокарда и на първо място кислород се увеличава.
Калциевите антагонисти, поради инхибирането на метаболизма на Ca ++ в клетките, инхибират агрегацията на тромбоцитите, т.е. предотвратяват образуването на кръвни съсиреци.
Лекарствата от тази група имат антиатерогенни свойства, намаляват налягането в белодробната артерия и предизвикват дилатация на бронхите, което прави възможно използването им не само като антихипертензивни лекарства.

Схема: механизъм на действие и възможности на AK 1-2 поколения

Предци и последователи

Лекарствата, използвани за лечение на артериална хипертония и сърдечни заболявания, принадлежащи към класа на антагонистите на калциевите йони със селективно действие, се класифицират в три групи в класификацията:

Първата група е представена от производни на фенилалкиламини, чийто прародител е верапамил. В допълнение към верапамил, списъкът с лекарства включва лекарства от второ поколение: анипамил, тиапамил, фалипамин, чието място на приложение е сърдечният мускул, пътищата и съдовите стени. Те не са съвместими с β-блокери, тъй като миокардът ще получи двоен ефект, който е изпълнен с нарушение (забавяне) на атриовентрикуларната проводимост.Пациентите, които имат в арсенала си голям брой антихипертензивни лекарства от различни фармацевтични класове,

трябва да знаете тези характеристики на лекарствата и когато се опитвате да намалите налягането по някакъв начин, имайте това предвид.

Групата на дихидропиридиновите производни (втора) произхожда от нифедипин, чиито основни способности са вазодилататорният (вазоразширяващ) ефект. Списъкът на лекарствата от втората група включва лекарства от второ поколение (никардипин, нитрендипин), характеризиращи се със селективен ефект върху съдовете на мозъка нимодипин, предпочитайки низолдипин на коронарните артерии, както и мощни дългодействащи лекарства с почти никакво странични ефекти, свързани с 3-то поколение АК: амлодипин, фелодипин, исрадипин. Тъй като представителите на дихидропиридина засягат само гладката мускулатура на кръвоносните съдове, оставайки безразлични към работата на миокарда, те са съвместими с β-блокери, а в някои случаи дори се препоръчват (нифедипин).

Третата група блокери на бавните калциеви канали е представена от дилтиазем (бензотиазепинови производни), който е междинен между верапамил и нифедипин и в други класификации принадлежи към лекарствата от първата група.

Таблица: списък на калциевите антагонисти, регистрирани в Руската федерация

Интересно е, че има още една група антагонисти на калциевите йони, която не е посочена като такава в класификацията и не е включена в тях. Това са неселективни АК, включително пиперазинови производни (цинаризин, белредил, флунаризин и др.). Най-популярният и известен в Руската федерация е цинаризин. Отдавна се продава в аптеките и често се използва като съдоразширяващо средство при главоболие, световъртеж, шум в ушите и нарушена координация, причинени от спазъм на съдовете на главата, което затруднява мозъчното кръвообращение. Лекарството практически не променя кръвното налягане, пациентите го обичат, често забелязват забележимо подобрение в общото им състояние, така че го приемат дълго време с атеросклероза на съдовете на мозъка, горните и долните крайници, както и след исхемия удар.

Производни на фенилалкиламини

Първата група блокери на калциевите канали - производни на фенилалкиламини или групата на верапамил съставлява малък списък от лекарства, където най-известният и често използван е самият верапамил (изоптин, финоптин).

Верапамил

Лекарството е в състояние да има ефект не само върху съдовете, но и върху сърдечния мускул, като същевременно намалява честотата на миокардните контракции. Кръвното налягане на верапамил в нормални дози намалява малко, поради което се използва за потискане на проводимостта по атриовентрикуларните пътища и депресия на автоматизма в синусовия възел, т.е. този механизъм на действие на лекарството се използва главно за нарушен сърдечен ритъм (суправентрикуларна аритмия). При инжекционни разтвори (интравенозно приложение) лекарството започва да действа след 5 минути, така че често се използва от спешни лекари.

Ефектът на таблетките изоптин и финоптин започва след два часа, в тази връзка те се предписват за домашна употреба при пациенти с ангина при усилие, с комбинирани форми на ангина пекторис и суправентрикуларна аритмия, но в случай на ангина пекторис на Prinzmetal се счита верапамил лекарството по избор. Пациентите не предписват такива лекарства сами, това е работа на лекар, който знае, че дозата на верапамил трябва да бъде намалена за възрастни хора, тъй като те имат намалена скорост на метаболизма в черния дроб. В допълнение, лекарството може да се използва за коригиране на кръвното налягане при бременни жени или дори като антиаритмично средство при тахикардия на плода.

Лекарства от второ поколение

Други лекарства от групата на верапамил, свързани с лекарства от второ поколение, също са намерили своето приложение в клиничната практика:

Анипамилима по-мощно (в сравнение с верапамил) действие, което продължава около 1,5 дни. Лекарството засяга главно сърдечния мускул и съдовите стени, но не засяга атриовентрикуларната проводимост.
Фалипамилселективно действа върху синусовия възел, практически не променя кръвното налягане, поради което се използва главно при лечение на суправентрикуларна тахикардия, ангина пекторис при покой и усилие.
Тиапамилтой е 10 пъти по-слаб от верапамил, тъканната селективност също не е типична за него, но може значително да блокира натриевите йонни канали и затова се е доказал добре за лечение на камерни аритмии.

Производни на дихидроперидин

Списъкът на дихидропиридиновите производни включва:

Нифедипин (Коринфар, Адалат)

Отнася се за активен системен вазодилататор, който практически няма антиаритмични способности, присъщи на лекарствата от групата на верапамил.

Нифедипин понижава кръвното налягане, леко повишава сърдечната честота (рефлекс), има антиагрегационни свойства, в резултат на което предотвратява ненужната тромбоза. Поради антиспастичните си способности, лекарството често се използва за премахване на спазми, които се появяват при вазоспастична ангина в покой, както и за превантивни цели (за предотвратяване на развитието на атака), ако пациентът има ангина пекторис.

В клиничната практика широко се използват бързоразтворими форми на нифедипин (adalat-retard, procardia XL, nificard), които започват да действат след около половин час и запазват ефекта си до 6 часа, но ако се сдъвчат, лекарството ще помощ за 5-10 минути, но антиангинален ефектът му все още няма да бъде толкова изразен, колкото този на нитроглицерина. Таблетките нифедипин с така нареченото двуфазно освобождаване започват да действат след 10-15 минути, докато продължителността може да бъде около един ден. Таблетките нифедипин понякога се използват за бързо понижаване на кръвното налягане (10 mg под езика - ефектът настъпва от 20 минути до час).

Сега в европейските клиники дългодействащият нифедипин става все по-популярен, поради факта, че има по-малко странични ефекти и можете да го приемате веднъж на ден. Въпреки това, уникалната система за използване на нифедипин с непрекъснато освобождаване е призната за най-добра, която осигурява нормална концентрация на лекарството в кръвната плазма до 30 часа и се използва успешно не само като антихипертензивен агент за лечение на високо кръвно налягане, но също така участва в облекчаването на пристъпите на ангина пекторис при покой и усилие. Трябва да се отбележи, че в такива случаи броят на нежеланите реакции намалява наполовина в сравнение с продължително освобождаване на нифедипин с други форми на това лекарство.

никардипин (пердипин)

Вазодилатиращият ефект се счита за преобладаващ, лекарството е главно част от терапевтичните мерки в борбата срещу ангина пекторис и артериална хипертония. В допълнение никардипинът е подходящ като бързодействащо средство за облекчаване на хипертонична криза.

Низолдипин (баймикард)

Механизмът на действие е подобен на този на никардипин.

Нитрендипин (с пресоване)

Структурно той е много подобен на нифедипин, има вазодилатиращ ефект, не засяга атриовентрикуларните и синусовите възли и може да се комбинира с бета-блокери. Когато се използва едновременно с дигоксин, байпресът може да удвои концентрацията на последния, което не трябва да се забравя, ако се наложи комбинирането на тези две лекарства.

Амлодипин (Norvasc)

Някои източници го отнасят към лекарства от 3-то поколение, въпреки че други твърдят, че заедно с фелодипин, исрадипин, дилтаезем, нимодипин принадлежи към калциевите антагонисти от второ поколение. Това обаче не е толкова важно, тъй като определящ е фактът, че изброените лекарства действат нежно, селективно и продължително.

Амлодипин има висока тъканна селективност, игнорирайки миокарда, атриовентрикуларната проводимост и синусовия възел, и е ефективен до един и половина дни. Наред с амлодипин често се срещат лацидипин и лерканидипин, които също се използват за лечение на артериална хипертония и се класифицират като блокери на калциевите йони от 3-то поколение.

Фелодипин (Плендил)

Има висока селективност за съдовете, която е 7 пъти по-висока от тази на нифедипин. Лекарството се комбинира добре с бета-блокери и се предписва за лечение на коронарна болест на сърцето, съдова недостатъчност, артериална хипертония в доза, предписана от лекар. Фелодипин може да повиши концентрацията на дигоксин до 50%.

Исрадипин (ломир)

Продължителността на антиангинозното действие е до 9 часа, когато се приема перорално, могат да се наблюдават странични ефекти под формата на зачервяване на лицето и подуване на краката. В случай на циркулаторна недостатъчност, причинена от стагнация, се препоръчва интравенозно приложение (много бавно!) В доза, изчислена от лекаря (0,1 mg / kg телесно тегло за 1 минута - 1 инжекция, след това 0,3 mg / kg - 2 инжекции). Очевидно самият пациент не може нито да направи такива изчисления, нито да приложи лекарството, следователно инжекционните разтвори на това лекарство се използват само в болнични условия.

Нимодипин (Nimotop)

Лекарството се абсорбира бързо, хипотензивният ефект настъпва след около час. Добър ефект се наблюдава при интравенозно приложение на лекарството в началния стадий на остър мозъчно-съдов инцидент и в случай на субарахноиден кръвоизлив. Употребата на нимодипин за лечение на церебрални инциденти се дължи на високия тропизъм на лекарството към съдовете на мозъка.

Нови лекарства от класа на калциевите антагонисти

Дилтиазем

Дилтиазем принадлежи към новите видове блокери на калциевите йони, които също могат да бъдат наречени лекарства от 3-то поколение. Той, както бе споменато по-рано, заема позицията: "верапамил - дилтиазем - нифедипин". Той е подобен на верапамил по това, че също е „безразличен“ към синусовия възел и атриовентрикуларната проводимост, като потиска, макар и в по-малка степен, тяхната функция. Подобно на нифедипин, дилтиазем понижава кръвното налягане, но го прави по-леко.

Дилтиазем се предписва при исхемична болест на сърцето, стенокардия на Prinzmetal и различни видове хипертония, освен това намалява само високо кръвно налягане (горно и долно). При нормално кръвно налягане лекарството остава безразлично към съдовете, така че не можете да се страхувате от прекомерен спад на налягането и развитие на хипотония. Комбинацията от това лекарство с тиазидни диуретици повишава хипотензивната способност на дилтиазем. Но въпреки многобройните предимства на новия инструмент, трябва да се отбележат редица противопоказания за употребата му:

Бепредил

Лекарството бепредил има уникална способност да блокира бавните калциеви и натриеви канали, което поради това може да повлияе както на съдовата стена, така и на проводната система на сърцето. Подобно на верапамил и дилтиазем, той действа върху AV възела, но в случай на хипокалиемия може да доведе до развитие на камерна аритмия, следователно, когато се предписва бепредил, тези качества се вземат предвид и нивото на магнезий и калий йони се наблюдава постоянно. Трябва да се отбележи, че това лекарство обикновено изисква специално внимание, не се комбинира с тиазидни диуретици, хинидин, соталол, някои антидепресанти, така че самостоятелната активност на пациентите заплашва с различни последствия и ще бъде абсолютно неподходяща.

форидон

Бих искал да добавя към списъка с лекарства оригиналното антиангинозно лекарство, произведено в Руската федерация, наречено форидон, което в адекватни дози може да замени нифедипин и дилтиазем.

Характеристики, които трябва да имате предвид

Калциевите антагонисти нямат много противопоказания, но все пак съществуват и трябва да се имат предвид:

По правило нифедипин не се предписва при ниско начално налягане, при слабост на синусовия възел или бременност.
Те се опитват да заобиколят верапамил, ако пациентът е диагностициран с AV проводни нарушения, синдром на болния синус, тежка сърдечна недостатъчност и, разбира се, артериална хипотония.

Въпреки че случаите на предозиране на блокери на калциевите канали не са официално регистрирани, но ако се подозира подобен факт, на пациента се прилага интравенозно калциев хлорид. В допълнение, лекарствата от тази група, както всеки фармакологичен агент, дават някои странични ефекти:

Зачервяване на кожата на лицето и деколтето.
Намалено кръвно налягане.
„Горещи вълни” като при менопауза, тежест и болка в главата, световъртеж.
Чревни нарушения (запек).
Учестен пулс, подуване, засягащо предимно глезена и подбедрицата – страничен ефект на нифедипин;
Намаляването на сърдечната честота и атриовентрикуларната блокада могат да доведат до употребата на верапамил.

Таблица: АС странични ефекти и противопоказания

Като се има предвид факта, че блокерите на калциевите канали често се предписват в комбинация с β-блокери и диуретици, е необходимо да се знаят нежеланите ефекти от тяхното взаимодействие: бета-блокерите потенцират намаляване на сърдечната честота и нарушена атриовентрикуларна проводимост, а диуретиците повишават хипотензивния ефект на АК, което трябва да се има предвид при избора на дозировката на тези лекарства.

Калциевите антагонисти са група лекарства, които имат видими разлики в химичната структура и идентичен механизъм на действие.

Те се използват за понижаване на версията.

В резултат сърдечният мускул и кръвоносните съдове демонстрират ярка реакция на влиянието на хормони и др. И така, какво представляват калциевите антагонисти и за какво са?

Основният източник на калций е млякото и продуктите от него.

Калцият е от съществено значение за поддържане на нормалното функциониране на сърдечния мускул.Той участва активно в нейната работа, а също така помага за регулиране на сърдечния ритъм. Поради тази причина е важно всеки жив организъм да получава правилното количество от този химичен елемент.

При високо кръвно налягане те трябва да се използват.Назначават се само от лекуващия лекар въз основа на кардиологичен преглед и специални изследвания.

Излишък на калций

Първо трябва да се запознаете с основните признаци на натрупване на прекомерни количества калций:

пълна липса на апетит;
запек, метеоризъм;
сърцебиене и смущения в работата на сърцето;
появата на заболявания, свързани с отделителните органи, по-специално с бъбреците;
бързо влошаване на предишното стабилно психическо състояние до появата на халюцинации;
слабост, сънливост, умора.

Излишъкът от това вещество е свързан с проблема с приема на D в тялото.Ето защо всички горепосочени симптоми не винаги показват, че има нарушения в усвояването само на един калций в тялото.

Прекомерното количество калций може да се прояви като страничен ефект, който възниква при приема на определени лекарства при лечение на чревни или стомашни язви, както и по време на. Това не трябва да се забравя.

Класификация на калциевите антагонисти

Калциевите антагонисти се разделят на няколко вида в зависимост от химичната структура:

фенилалкиламинови производни(Анипамил, Девапамил, Тиапамил, Тиропамил);
бензотиазепинови производни(Дилтиазем, Клентиазем);
дихидропиридинови производни(Барнидипин, Исрадипин, Фелодипин и др.).

Използват се предимно дихидропиридинови и недихидропиридинови калциеви блокери в зависимост от целта.

Дихидропиридин:

стенокардия;
левокамерна хипертрофия;
атеросклероза на периферните съдове;
бременност.

Недихидропиридин:

атеросклероза на каротидните артерии;
суправентрикуларна тахикардия.

Механизъм на действие

И така, какво представляват калциевите антагонисти? Това са лекарства, които се отличават със способността си да понижават ефективно кръвното налягане, както и.

По принцип тяхното активно действие може да се проследи при възрастните хора.

антиангинално;
антиисхемичен;
понижаване на високо кръвно налягане;
органопротективни (кардиопротективни, нефропротективни);
антиатерогенен;
нормализиране на сърдечния ритъм;
намаляване на налягането в белодробната артерия и дилатация на бронхите;
намалена тромбоцитна агрегация.

Показания

Лекарствата-антагонисти се предписват при умерена артериална хипертония, както и други видове повишено налягане в съдовете.

Списък на лекарствата

За лечение на високо кръвно налягане:

Амлодипин. Отнася се за BMCC лекарства, които се използват за елиминиране на това заболяване в единична доза от 5 mg на ден. Ако е необходимо, можете да увеличите количеството на активното вещество до 10 mg. Трябва да се приема веднъж дневно;
Фелодипин. Максималната доза е 9 mg на ден. Може да се приема само веднъж на 24 часа;
. Позволено е да получавате от 40 до 78 mg два пъти на ден;
Лерканидипин. Оптималното количество от това лекарство за премахване на симптомите на хипертония трябва да бъде от 8 до 20 mg на ден. Трябва да го приемате само веднъж на ден;
Верапамил-ретард. Максималната единична доза от този инхибитор на калциевите канали е 480 mg на ден.

;

сърдечна недостатъчност с намалена систолна функция на лявата камера;

бременност и кърмене;

синдром на болния синус.

Много е трудно да се отстрани излишният калций от тялото по естествен път. Ако не прибягвате до подходящите лекарства, тогава мускулната тъкан ще започне да страда от повишената му концентрация.

Подобни видеа

Преглед на лекарства за хипертония от групата на калциевите антагонисти:

Калцият е важен микроелемент, необходим за нормалното и пълноценно функциониране на човешкия организъм. При някои заболявания обаче е необходимо да се „забави“ действието на този компонент. За това се използват специални лекарства - калциеви антагонисти.

Калцият е активен участник в предаването на сигнали от нервните рецептори към вътреклетъчните структури, които карат клетките да се напрягат и свиват. Една от причините за развитието на хипертония, според съвременните лекари, е промяната в съотношението на калций в клетките и в кръвната плазма. Количеството калций в кръвната плазма често е намалено, а в клетките е повишено. Това е изпълнено с факта, че клетките на сърцето и кръвоносните съдове реагират по-интензивно от необходимото на дразнители, хормони и други биологично активни компоненти.

Лекарствата - калциевите антагонисти или АК ще ви помогнат да се справите с този проблем. Това е група лекарства за хипертония, които се различават по химичен състав, но имат общ механизъм на действие. Състои се в това, че процесът на проникване на калциеви йони през специални калциеви канали в клетките на сърцето и кръвоносните съдове се инхибира.

Действие върху човешкото тяло

Калциевите антагонисти се считат за едно от най-добрите лекарства сред антихипертензивни лекарства. Те се справят отлично с основната задача - нормализиране на кръвното налягане. Те обаче имат и други положителни ефекти върху тялото:

Те са в състояние да нормализират показателите на сърдечната честота, поради което калциевите антагонисти се използват като антиаритмични лекарства.
АС се предписват на пациенти, претърпели инсулт, тъй като лекарствата имат положителен ефект върху мозъчния кръвоток, което е особено важно при атеросклероза на съдовете на главата.
Те предотвратяват образуването на кръвни съсиреци, тъй като причиняват инхибиране на метаболизма на Ca в клетките, което допринася за инхибирането на агрегацията на тромбоцитите.
Калциевите антагонисти са в състояние да намалят налягането в белодробната артерия и да причинят бронхиална дилатация. Наличието на антиатерогенни свойства прави възможно използването на АК не само като антихипертензивни лекарства.
Намаляват напрежението в миокарда и неговата контрактилитетност. Антиспастичното действие предизвиква разширяване на коронарните артерии, което води до повишено кръвообращение в сърцето. А това спомага за увеличаване на снабдяването на миокарда с кислород и хранителни вещества.

Показания

Основните показания за предписване на лекарства за АК са:

хипертония;
белодробна хипертония;
ИБС (исхемична болест на сърцето);
стенокардия;
нарушение на церебралната и периферната циркулация;
хипертрофична кардиомиопатия;
хронични заболявания на каротидните артерии;
тахикардия и други аномалии в сърдечния ритъм;
Болест на Рейно;
АК също се предписва за предотвратяване на пристъпи на главоболие.

Класификация на калциевите антагонисти

Има много класификации на калциевите блокери, които се основават на − химичен състав, продължителност на действие на лекарствата и др. През 1996 г. специалистите предлагат нова класификация на АК. Лекарствата, блокиращи калция, са разделени на три групи - лекарства от първо, второ и трето поколение. Нека разгледаме по-подробно.

Към лекарства първо поколениевключват: верапамил, дилтиазем и нифедипин. Тези лекарства имат силен хипотензивен ефект, особено нифедипин, което често ограничава тяхната ефективна употреба. Лекарствата от първо поколение имат ниска бионаличност, кратък период на експозиция и доста често провокират развитието на нежелани реакции: причиняват главоболие, зачервяване на кожата и учестяване на сърдечната честота.
Списък на лекарства - калциеви антагонисти второ поколениедостатъчно широк: Бенидипин, Исрадипин, Манидипин, Никардипин, Нилвадипин, Нимодипин, Низолдипин, Нитрендипин, Фелодипин. Тези лекарства са по-ефективни, но имат и недостатъци: за много от тях действието е кратко, пиковата концентрация се достига по различно време и често не е възможно да се определи ефективността за пациентите предварително.
АК трето поколениесъздаден, като се вземат предвид недостатъците на лекарствата от предишни поколения. Списъкът с лекарства от последно поколение включва такива лекарства: амлодипин, лацидипин, лекарнидипин. Тези лекарства имат следните предимства: висока бионаличност, дълъг полуживот от тялото, висока тъканна селективност.

Ако вземем предвид практическите характеристики на лекарствата, тогава, в зависимост от ефекта на използваните лекарства върху сърдечната честота и тонуса на симпатиковата нервна система, АК се разделят на две подгрупи:

дихидропиридинови препарати- тези, които рефлексивно увеличават сърдечната честота (например никардипин, амлодипин, лацидипин);
недихидропиридин- намаляват сърдечната честота (например верапамил, дилтиазем) и са сходни по своите ефекти с бета-блокерите.

Начин на приложение

Нека се запознаем с начина на използване на някои лекарства.

Нифедипин. Приема се през устата в доза от 5 до 10 mg след хранене 3-4 пъти през деня, а за спиране на хипертонична криза - 5-10 mg под езика.
Нифедипин ретард(Коринфар ретард). Предписва се 10-20 mg два пъти дневно след хранене.
Нифедипин GITS(продължително лекарство). Използва се по 60 - 90 mg веднъж дневно.
Фелодипин. Предписва се след хранене, 2,5 - 10 mg веднъж дневно. Таблетките трябва да се поглъщат с вода и не трябва да се трошат или дъвчат, а трябва да се приемат цели. Дозата, ако е необходимо, се увеличава постепенно.
Амлодипин. Приема се след хранене, 2,5 - 10 mg веднъж дневно. Ако е необходимо, дозата се увеличава постепенно. Максимално допустимата дневна доза е 10 mg.
Лацидипин.Началната доза за възрастни е 2 mg на ден. Ако е възможно, трябва да приемате лекарството по едно и също време, за предпочитане сутрин. Пълният ефект се развива след 3-4 седмици редовна употреба.
Низолдипин. В началото на лечението дозата е 5-10 mg два пъти дневно. Според показанията след 3-4 седмици може да се увеличи до 20 mg на доза. Лекарството се приема по време на хранене сутрин и вечер. Не можете да дъвчете, трябва да пиете достатъчно вода.
Галопамил. Предписва се 50 mg 2 пъти на ден. Трябва да се приема по време на хранене или веднага след него, като максималната допустима доза на ден е 200 mg.
Дилтиазем. Приема се по 60-90 mg три пъти на ден. Таблетките не трябва да се дъвчат, те трябва да се приемат преди хранене и да се измиват с много вода. Максималната дневна доза е 360 mg (4 пъти по 90 mg).
Дилтиазем SR. Приема се от един до два пъти през деня по 120 - 180 mg по време на хранене.

Употреба по време на бременност и кърмене

Не е желателно да се приемат калциеви антагонисти по време на бременност и кърмене, тъй като за тази група пациенти не са провеждани проучвания, които биха били строго контролирани. Струва си да се има предвид, че някои лекарства могат да проникнат и в двете кърмаи през плацентата. Когато се прилага интравенозно, майката може да развие хипотония, която причинява дистрес на плода.

Въпреки това, в някои случаи потенциалната полза от използването на лекарства с калциев антагонист за лечение на бременни жени може да бъде оправдана. Решението за лечение се взема от лекуващия лекар, като се вземат предвид както състоянието на майката, така и характеристиките на хода на бременността.

Противопоказания

За всички лекарства с калциев антагонист са определени следните противопоказания за употреба:

ниско кръвно налягане;
често периодът на бременност (с изключение на верапамил, нифедипин);
сърдечна недостатъчност с намалена функционалност на лявата камера на сърцето.

Странични ефекти

Най-честите нежелани реакции, които се развиват при прием на АК са:

зачервяване на кожата на лицето;
рязък спад на кръвното налягане;
подуване на крайниците;
намаляване на систолната активност на лявата камера.

Дихидропиридинови лекарства могат да провокират развитието на следните нежелани реакции:

рефлекторна тахикардия;
периферен оток;
хипертрофия на венците;
мигрена;
зачервяване на кожата на лицето.

Недихидропиридиновите калциеви антагонисти могат да причинят:

нарушение на синусовия ритъм;
намаляване на автоматизма на синусовия възел;
нарушение на атриовентрикуларната проводимост;
проблеми с изпражненията, хепатотоксичност (верапамил).

Калциевите антагонисти са ефективни лекарства, които успешно се използват за лечение на заболявания на сърцето и кръвоносните съдове. Да печелите от употребата на наркотици максимална полза, е необходимо системно проследяване на кръвното налягане, сърдечната честота, AV проводимостта, а също така е важно да се контролира наличието и тежестта на сърдечната недостатъчност. Важен момент е изпълнението на препоръките на лекаря и също така трябва да се помни, че самолечението е неприемливо.

КАЛЦИЕВИ КАНАЛИ НА ВЪЗБУДНИ МЕМБРАНИ

Държавен медицински университет в Санкт Петербург на името на академик I.P. Павлова, Санкт Петербург

Ключови думи:__________________________

йонни канали, калциеви йонни канали, миди, кардиомиоцити, амиодарон, брадизол.

Обзорът представя актуални данни за калциевите йонни канали. Освен от общо описаниетяхното многообразие и свойства, основно внимание се обръща на потенциално контролираните канали. Разгледани са тяхната структура, функциониране и фармакология. Дадена е информация за гените, кодиращи различни канали и характеристиките на подсемействата на Ca2+ канали, които се различават един от друг по кинетиката на активиране, инактивиране и фармакологични свойства. Подчертава се, че въпреки разликите в молекулярната организация на йонните канали могат да се проследят някои общи принципи на тяхната структура и функциониране. Представени са данни за сравнителния ефект на антиаритмичните лекарства амиодарон и брадизол върху Ca2+ каналите. Библия 132 заглавия

Към днешна дата са известни много видове живи клетки. Например при човека сред четирите основни тъкани: епителна, съединителна, мускулна и нервна има около 200 специализирани клетки. Разнообразието от клетъчни фенотипове и наборът от определени молекулни структури в техните мембрани се определя от различни комбинации от експресирани гени. Самата експресия на йонните канали се регулира от много фактори. Транскрипцията на гените определя развитието, диференциацията и функционирането на клетките. Нервните клетки, като основни структурни и функционални елементи на нервната система, съдържат различни видове рецептори, йонни канали и транспортери в мембраните си, за да осигурят интегративни функции в тялото. Всички тези молекулярни структури са йонни задвижващи механизми на интеграционни процеси: възприемане, обработка, съхранение и възпроизвеждане на информация, кодирана както от нивото на възбудимост и функционално състояние на клетките, така и от естеството на генерираните от тях електрически и химични импулси.

Възбудимите мембрани могат да съдържат различни видове йонни канали. Те се отварят с различна скорост, остават отворени за различни интервали от време и са избирателно пропускливи за различни

йони: натрий, калий или калций. Ако към аксона се приложи някакъв постоянен стимул, тогава в отговор на началото на стимулацията той генерира само един импулс, а сомата на неврона генерира цяла поредица от импулси, чиято честота се определя от интензивността на стимул. Различната способност на отделните части на неврона да генерират повтарящи се импулси се определя от набора от определени йонни канали в тях.

Съгласно съвременните концепции потенциалът за действие (AP) на невроните както при гръбначните, така и при безгръбначните има мултийонна природа. Трябва да се отбележи, че ролята на калциевите йони в генерирането на AP не е еднаква в различните части на невронната мембрана, а именно в мембраната на сомата на неврона и в мембраната на аксоналните процеси. Изследвания върху неврони при мекотели и бозайници показват, че аксонът, за разлика от сомата, винаги и напълно губи възбудимост в среда без натрий и неговата AP е почти напълно блокирана от специфичен блокер на натриевите канали - тетродотоксин (ТТХ), което показва, че предимно натриево-калиев механизъм на генериране на АР в дадена област на мембраната. Напротив, в сома мембраната ролята на калциевите йони в образуването на АР става по-забележима. Въпреки това, соматичната мембрана в този смисъл е все още разнородна - областите, близки до началния сегмент на аксона, генерират предимно натриеви шипове, а тези, които са далеч от аксона - калциеви. Възходящата фаза на деполяризацията на АР се развива поради навлизането на натриеви или калциеви йони в клетката, което може да се регистрира като съответните входящи токове, а низходящата фаза на реполяризация, заедно със следовата фаза на хиперполяризацията, е свързана с изходящия ток на калиеви йони.

По този начин разнообразието от биопотенциали в клетките, отразяващи тяхната функционална активност, се свързва с наличието на различни молекулярни структури в клетъчните мембрани под формата на специализирани рецептори, йонни канали или вътреклетъчни вторични посредници.

Йонните канали са интегрални мембранни протеини, съдържащи трансмембранни спирализирани области (домени), които единично или многократно пресичат липидния двоен слой. Такива протеини са силно свързани с липидната среда.

жени. Периферните мембранни протеини се задържат върху мембраната чрез липидна "котва" и се свързват с други мембранни компоненти; например, те често се свързват с интегрални мембранни протеини. В интегралните мембранни протеини фрагментът на пептидната верига, пресичащ липидния двоен слой, обикновено се състои от 21-25 предимно хидрофобни аминокиселини, които образуват дясна трансмембранна а-спирала с 6 или 7 навивки. Протеиновите молекули често образуват симетрично изградени комплекси, стабилизирани чрез нековалентни взаимодействия. Такива комплекси се наричат олигомери, а комплексните съединения от 2 до 12 единици се наричат субединици или мономери. Всички горепосочени идеи за някои от свойствата на протеините са напълно приложими за трансмембранните йонни канали.

Каналните протеини образуват пълни с вода пори в биомембрани, които са пропускливи за определени йони. Основните свойства на йонните канали са селективна пропускливост (селективност) за йони и способността да се отварят и затварят при различни въздействия върху мембраната (воротна функция). Механизмът на вратата на каналите се управлява от външен сензор за стимули. В зависимост от локализацията му се разграничава група канали, които имат собствен сензор, който е директно част от макромолекулата, и канали, в които сензорът на външния сигнал е пространствено отделен от канала и взаимодействието му се осъществява с помощта на разтворими вътреклетъчни посредници.

Йонните канали, които формират потенциала на действие на възбудимите клетки, са волтаж-зависими канали. Например, има специфични катионни йонни канали за N8+, K+, Ca2+ и анионни канали, например за C1-. Три основни семейства формират ядрото на този клас: K+, N8+ и Ca2+ канали. Структурно най-простите са K + каналите, произлезли от прокариоти преди около 2400 милиона години, а по-сложните и еволюционно най-младите са Na + каналите на многоклетъчните еукариоти, които са възникнали преди около 800 милиона години, вероятно от калиеви канали през Ca2 + канали. В най-обща форма всички канали имат подобна симетрична структура, изградена от четири субединици или домейни. По този начин K+ каналите са тетрамери, състоящи се от четири отделни, но идентични алфа субединици, докато Ca2+ и Na+ каналите са мономери, организирани от един алфа протеин, но съдържащи четири идентични домена.

В структурата на канала има вътрешни и външни отвори, пори, затворни частици и селективен филтър. Стените на порите са направени от хидрофилни аминокиселинни остатъци, а хидрофобните аминокиселини са в контакт с двуслойни липиди. По външната повърхност на канала са локализирани полизахаридни остатъци. Смята се, че селективният филтър е най

По-тесният участък на пората, образуван от пръстен от 5-6 кислородни атома и регулиращ пропускливостта на този канал за определени йони.

Работата на частиците на вратата, които определят процесите на отваряне и затваряне на канали, се регулира, в случай на канал с контролирано напрежение, от сензор за напрежение - сегмент S4, който е структурно свързан със самия канал и съдържа заредени групи на аминокиселини. Този сензор може да се движи в мембраната под въздействието на електрическо поле.

Доказано е, че калциевите йони в нервните клетки изпълняват множество функции. Те участват в инициирането на AP, регулират ритмичната активност, генната експресия, като вторични посредници участват в регулирането на много вътреклетъчни биохимични процеси и медиират освобождаването на невротрансмитери в пресинаптичните мембрани. Потенциално-зависими Ca2+ канали са идентифицирани в мембраната на клетки с електрическа възбудимост (сърдечен мускул, гладкомускулни клетки, неврони, ендокринни клетки). В някои клетки, в допълнение към волтаж-контролираната инактивация, е описана Ca2+-зависима инактивация, свързана с повишаване на вътреклетъчното съдържание на калциеви йони по време на деполяризиращ импулс. Този инактивиращ компонент се елиминира чрез вътреклетъчно приложение на Ca2+-хелиращи съединения. Са2+ каналите се блокират ефективно от двувалентен никел, кадмий, кобалтови катиони, както и от органични блокери (верапамил, D-600, нифедипин, нитрендипин, дилтиазем и др.). През последните години много изследвания показаха изключително разнообразната и важна роля на калциевите канали в редица клетъчни и системни функции на тялото. Има няколко типа Ca2+ канали, които се различават един от друг по нива на активиране и инактивиране, време, прекарано в отворено състояние, стойност на проводимостта и фармакологични свойства.

ОРГАНИЗАЦИЯ НА ПОДЕДИНИТЕ И ВИДОВЕ CA2 КАНАЛИ (СТРУКТУРА И СВОЙСТВА)

Всички Ca2+ канали са добре пропускливи за Ca2+, Sr2+ и Ba2+ йони и практически непропускливи за едновалентни N8+ и K+ йони. Предполага се, че селективният филтър на Ca2+ канала съдържа две места на специфично свързване с двувалентни катиони - външното (при външното устие на канала) и вътрешното. Външната област има висок афинитет към Ca2+, Sr2+ и Ba2+ катиони и свързването на тези катиони с нея не зависи от потенциала. Външният участък определя селективността на канала за едновалентен и двувалентен

катиони, а активният му център е представен от няколко СООН групи аминокиселини, т.е. при свързване с Ca2+ йони се образуват хелатни комплекси. Когато Ca2+ се отстрани от връзката с COOH групите на външния селективен филтър, селективността се губи и Ca2+ каналите започват да пропускат едновалентните N8+ и K+ катиони. Структурата на вътрешната част на селективния филтър включва една СООН група, която осигурява селективността на Ca2+ канала към различни двувалентни катиони и свързването с последните зависи от потенциала. В допълнение, калмодулиноподобна област беше открита в структурата на Ca2+ канала. Предполага се, че е част от рецептора за 4-дихидропиридини. Енергийният профил на каналите има три бариери и две потенциални кладенци, съответстващи на външния и вътрешния селективен филтър.

Молекулярната структура на Ca2+ каналите има значителни прилики с натриевите канали, но е представена от пет протеинови субединици: a1, a2, p, y, 8 (фиг. 1). Най-голямата a1 субединица носи повечето от функционалните свойства на канала, като селективност, проводимост, чувствителност към мембранен потенциал и блокиращи агенти. Образуването на йон-проводяща пора от него е показано на фигура 2, като сегментите S5 и S6 на всеки от четирите домена са обърнати навътре и образуват стените на пората. В p-субединицата, непосредствено съседна на a1-субединица от вътрешната страна на канала, има място за фосфорилиране. Подединиците на a- и a1-натриевия и калциевия канал имат сходна молекулна структура.

Известни са голям брой различни Ca2+ канали в електрически възбудимите нервни и мускулни клетки. Някои трудности при обсъждането на едни и същи канали възникват поради факта, че авторите използват различни класификации. Има три подхода към класификацията на калциевите канали, които до известна степен отразяват историческото развитие на знанията за тези канали.

Фигура 1. Структура на субединицата на Ca2+ канала (пояснения в текста)

1. Класификация на каналите според потенциалната управляемост. Първоначално се предполагаше, че има само един тип Ca2+ канали. Въпреки това, скоро беше показано, че има повече от един тип поток от калциеви йони в мембраната на яйцеклетката на морската звезда. Впоследствие същото беше показано и за много други клетки на различни организми. Калциевите токове имат различни прагове на активиране: канали с нисък праг (^A) - тези, в които активирането на канала се развива по време на деполяризация малко над потенциала на покой (RP), и канали с висок праг (HVA) - т.е., в които прагът на активиране е много по-висока от RP (около 0 mV). В допълнение към разликите в чувствителността към напрежението на активиране, различните Ca2+ канали също се различават по кинетиката на тяхното активиране и инактивиране.

2. Фармакологична класификация. A) L, N и T канали. Дихидропиридините ((HP) действат върху HVA каналите, без да засягат LVA каналите. Нитредипинът намалява активността на HVA каналите, а VauK 8644 ги активира. Въз основа на DHP чувствителността и кинетиката, HVA каналите бяха подразделени на DHP-чувствителни L-тип калциеви канали и DHP-нечувствителни L-тип канали. LVA каналите се наричат Т-тип Ca2+ канали. Открит е инхибитор на N-тип Ca2+ канали - токсин от морски охлюв Conus geographus li-oopoxm GVIA. Дихидропиридин-чувствителни L-тип Ca2+ канали се активират при високи мембранни потенциали (над –10 mV), характеризират се с висока проводимост (25 pS) и много бавна кинетика на инактивиране (t > 500 ms). Те са чувствителни към инхибиторното действие на органичните блокери на Ca2+ каналите, но всички тези вещества имат различни места на свързване в канала. L-тип канали са идентифицирани в невроните на централната и периферната част

Фигура 2. Мембранна локализация на субединици на Ca2+ канали и образуване на йон-проводяща пора от αI субединицата (символи и обяснения в текста)

(http://pharma1.med.osaka-u.ac.jp/textbook/Receptors/ca-

нервна система, в миокардни клетки, скелетни и гладки мускули на гръбначни животни, неврони на мекотели. Те се регулират от G-протеини, докато има промяна в кинетиката на активиране, намаляване на "опашните токове".

N-тип Ca2+ канали са открити в синаптозомите на мозъка на плъхове, както и в невроните на мозъчната кора и в гръбначния мозък. Те се активират при високи потенциали (повече от -20 mV), инактивират се в диапазона от -120 до -30 mV, инактивирането е сравнително бързо (t < 50-80 ms), проводимостта на Ba2+ йони е средна (13 pS) . Тези канали са много устойчиви на блокиращото действие на дихидропиридините, но са силно чувствителни към това на La3+ йони и са близки по селективност до L-тип канали. Смята се, че Ca2+-канали от N-тип в пресинапса регулират освобождаването на невротрансмитери. Инхибирането на Ca2+ тока през тези канали се наблюдава при активиране на G-протеина чрез въвеждане на GTPYS в клетката.

Т-тип Ca2+ канали се намират в много възбудими и невъзбудими (фибробласти, В-лимфоцити) клетки, те се активират по време на слаба деполяризация (потенциали, по-положителни от -70 mV), те бързо и зависимо от напрежението се инактивират (t « 20-50 ms), се характеризират с ниска чувствителност към дихидропиридини, амилорид, блокиращото действие на 0^+ и висока към блокиращото действие на M2+, както и ниска проводимост (8 pS в 110 mM Ba2+). Смята се, че Т-тип каналите осигуряват активност на пейсмейкъра и влизане на Ca2+ при отрицателни потенциали. При активиране на регулаторния G-протеин чрез въвеждане на вътреклетъчен GTPYS първо се наблюдава увеличаване на тока, а след това неговото потискане.

C) Типове канали P и Q. Допълнителен тип HVA Ca2+ канал първоначално е открит в клетките на Purkinje на малкия мозък и е наречен P-тип канал. Прагът на активиране е -50 mV, кинетиката на инактивиране е много бавна (t < 1 s). Те са нечувствителни към дихидропиридини, блокирани от токсина на отровата на паяка Agelenopsis (TX). Впоследствие около

установиха, че има друг тип чувствителен на напрежение HVA калциев канал: Q-тип Ca2+ канал. Разликите между P- и Q-типове калциеви канали са незначителни и те често се групират като P-^-калциеви канали.

В) R-тип калциеви канали. В някои клетки, след блокиране на каналите T, L, N и P^ със съответните отрови, остава част от калциевия ток, активиран при средни потенциални стойности между HVA и LVA, който е блокиран от никелови йони. Тези канали бяха наречени R-тип канали.

Представянето на определени видове калциеви канали в различни клетки или в различни части от клетки е специфично и очевидно се определя от съответните функции. По този начин в мембраните на аксона почти няма Ca2+ канали, докато в дендритите, невронната сома и пресинаптичните влакна има доста много. В повърхностната мембрана на пресинаптичното нервно окончание има потенциално затворени канали от типове N C R и Q, лиганд-зависим калциев канал LG и антипортер на натриеви/калциеви йони. Всички клетки също имат вътреклетъчни Ca2+ канали, локализирани в мембраните на цитоплазмения матрикс и митохондриите.

3. Молекулярна класификация. Разработена е класификационна номенклатура за Ca2+ канали. Има волтаж-зависими Ca2+ канали, други Ca2+ канали (лиганд-зависими и други вътреклетъчни) и Ca2+ сензори.

Зависимите от напрежение Ca2+ канали съдържат 4 или 5 различни субединици. Сред α-субединиците с размер 160–273 kD са известни 10 подтипа (Таблица 1), които присъстват в различни тъкани и имат пептидна специфичност (Таблица 2). В структурно отношение субединицата α1, както и в Na+ каналите, се състои от 4 повтарящи се домена 1-^, всеки от които съдържа 6 p-спирални трансмембранни сегмента S1-S6. Домейн I е отговорен за кинетиката на активиране, а положително зареденият S4 сегмент е част от сензора за напрежение. Сегментите S5 и S6 образуват порите на канала; тези сегменти на домен III свързват верапамил и нифедипин.

■ Таблица 1. Разнообразие от B1 субединици на Ca2+ канали

Подтип a1 Кодиращ ген Тип канал Локализация

a1A CACNA1A P^ Ca 2.1 V Мозък, двигателни неврони, бъбреци

a1B CACNA1B N Ca 2,2 V CNS, PNS

a1C CACNA1C L Ca 1,2 V Сърце, фибробласти, бели дробове, гладка мускулатура

ayu CACNA1D L Ca 1.3 V Мозък, панкреас, невроендокринна тъкан

a1E CACNA1E I Ca 2,3 V Мозък, мускул (невромускулен синапс)

a1P CACNA1F Ca 1.4 V Retina

ayu CACNA1G T Ca 3.1 V Мозък

a1H CACNA1H T Ca 3.2 V Бъбреци, черен дроб

a1, CACNA1I T Ca 3.3 V мозък

a18 CACNA1S L Ca 1.1 V Скелетен мускул

Подединиците a28 (CACNA2D1-D4), с размер 140-170 kD, са вградени в мембраната и модулират функционалната активност на канала, увеличавайки амплитудата на Oa2+ токовете. А2 и 8 субединиците се експресират от един и същ ген и са свързани чрез дисулфидни мостове (фиг. 2). CACNA2D1 се намира в скелетните мускули, сърцето, мозъка, тънко черво; CACNA2D2 - в белите дробове и тестисите, мозъка, сърцето, панкреаса; CACNA2 D4 - в сърцето и скелетните мускули.

p (CACNB) субединиците, с размер 52-78 kD, са локализирани вътре в клетката в цитоплазмата и имат cAMP-зависими места за фосфорилиране на протеин киназа. Те модифицират текущата, потенциалната зависимост, активирането, инактивирането, т.е. имат регулаторни функции. Известни са техните подвидове: P1 (CACNB1) – в скелетната мускулатура, мозъка, сърцето, далака; P2 (CACNB2) - в мозъка, сърцето, белите дробове, аортата; P3 (CAONB3) - в редица тъкани; P4 (OAONB4) – в мозъка и бъбреците. Изброените подтипове P-субединици могат да се свързват в мембраната с различни P1-субединици: P1 е свързан с p^,

c1B - с a1B и a1E, c4 - с a1D.

У субединицата (ODONG) с размер 32 kD е вградена в мембраната, няма цитоплазмен домен, изпълнява регулаторни функции, причинявайки леко повишаване на пика на Oa2+ токовете и честотата на активиране на канала и измества активирането праг към хиперполяризация на мембранния потенциал.

циал. Известни подтипове: CACNG1 (y) среща се в скелетните мускули, нервната тъкан, белите дробове; CACNG1 (y2) - в нервната тъкан; както и още 6 субединици - CACNG3 - G8.

От гледна точка на молекулярната структура, фармакологичните типове волтаж-зависими Ca2+ канали се определят основно от вида на a1 субединиците, които ги образуват. L-тип (дълготрайни) Ca2+ канали се формират от субединици: a1C, a1D, a1F или a1S, a2y и P3A. Активността на тези канали се потиска от дихидропиридини, фенилалкиламини, бензотиазепини и калцисептин. Каналите се активират чрез силна деполяризация, инактивирането чрез деполяризация е слабо. Локализация на канала: a1S - в скелетния мускул; a1D - в мозъка (тялото на нервната клетка и проксималните дендрити); a1C - в сърдечния мускул; a1D – в невроендокринните клетки и a1F – в ретината. Общата функция на L-каналите в мускула е конюгацията на възбуждане и свиване. Cav1.1 (A1S) каналите в скелетните мускули функционират по подобен начин като сензор за стрес, докато Cav1.2 (A1C) каналите се намират в сърцето и гладките мускули.

N-тип Ca^-канали се образуват от субединици: a1B, a28 и P1b, активират се по време на силна деполяризация, бавно инактивиране. Каналите са силно и необратимо блокирани от о-конотоксините GVIA и MVIIA, те са нечувствителни към DHP. Локализиран в пресинаптичните окончания на нервната тъкан. В тяхната структура липсва y-субединица. Канал мо-

■ Таблица 2. Физиологични функции и фармакология на калциевите канали

Канал Текуща локализация Специфични антагонисти Клетъчни функции

Ca 1,1 v L Скелетен мускул, напречни тубули Дихидропиридини, фенилалкиламин, бензотиазеапини Възбуждане-контракция, свързване

Ca 1,2 v L Кардиомиоцити, ендокринни клетки, неврони Дихидропиридини, фенилалкиламин, бензотиазеапини Възбуждане-контракция, комуникация, освобождаване на хормони, регулиране на транскрипцията, синаптична интеграция

Ca 1,3 v L Ендокринни клетки, неврони, дендрити на ретината Дихидропиридини, фенилалкиламин, бензотиазеапини Освобождаване на хормони, регулиране на транскрипцията, синаптична интеграция

Ca 1.4 v L Невротрансмисия

Ca 2.1 v P/Q Нервни терминали, дендрити ju-агатоксин IVA Невротрансмисия

Ca 2,2 v N Нервни терминали, дендрити u-GTx-GVIA Невротрансмисия

Cav2.3 v R Неврони и дендрити STX-482 Невротрансмисия

Ca 3.1 v T Неврони, дендрити, кардиомиоцити Без пейсмейкъри

Ca 3.2 v T Неврони, дендрити, кардиомиоцити Няма пейсмейкъри

Ca 3,3 v T Неврони и дендрити Без пейсмейкъри

се дублира от неизвестен хомолог на протеин, свързан с протеин киназа, който взаимодейства с протеин киназа С (PKC).

P-тип Ca^-канали се образуват от субединици: a1A, a28 и P4a, активират се със значителна деполяризация и бавно се инактивират. Те се блокират от отровата на паяк (Funnel web spider), y-агатоксин IVA и y-conotoxin MVIIC. Каналите са нечувствителни към дихидропиридин и u-конотоксин GVIA. Те са локализирани в пресинаптичната мембрана, висока концентрация на α1A субединицата се наблюдава в малкия мозък, клетките на Пуркиние, в нервно-мускулната връзка и участват в освобождаването на трансмитера.

Q-типът на Ca^-каналите се формира от субединици: a1A, a28 и P4a. Субединицата a1A е вариант на променения a1A в P-тип канал. Активирането на канала става със значителна деполяризация, инактивирането е бавно. Q-каналите са по-чувствителни към блокиране от u-конотоксин MVIIC, отколкото P-тип канали. Локализиран в гранулираните клетки на малкия мозък, пирамидални клетки на хипокампуса. Основната функция е да освободи предавателя.

R-типът на Ca^-каналите се формира от субединици: a1E (Cav2.3), a28 и P1b, има висок праг на активиране, бързо и волтаж-зависимо се инактивира. Те са блокирани от отровата SNX-482, пептид от африканската тарантула Hysterocratesgigas. Основната функция на каналите е освобождаването на трансмитер и инсулин, те са локализирани в гранулираните неврони на малкия мозък, дендритите на пирамидните клетки на хипокампуса и клетките на ендокринната система.

Т-тип (преходен) Ca^-канал, подобно на други видове канали, може да бъде образуван от различни ^-субединици. Когато се образува от субединицата a1e (Cav3.1), той има най-бързо време за възстановяване след инактивиране, локализиран е в мозъка и участва в генерирането на изблици на импулси в таламокортикалните неврони и шипове вълнообразни разряди, медиирани от GABA-B рецептори. Каналът, образуван от a1H субединицата (Cav3.2), има най-бавно възстановяване след инактивиране и е широко разпространен в бъбреците и черния дроб, както и в сърцето, нервната и ендокринната система. Участва в генерирането на кратки изблици на импулси, потискането на канала се медиира от P2- и y2-субединици на G-протеина. Когато каналът се образува от a1I субединицата (Cav3.3), се генерират LVA токове, които помагат за поддържане на електрическата активност на невроните, тъй като те се активират при слаба деполяризация, близка до стойността на RI. Локализиран в невроните на мозъка. Каналите се активират и дезактивират по-бавно от типичните Т-тип канали. Те се характеризират с ниска проводимост (~8 pS), която е еквивалентна на проводимостта на един канал за Ba2+ и Ca2+ йони. Активността на канала се регулира от G-протеин свързани рецептори, блокирани от йони

никел (особено Oa ^.2), мибефрадил, куртоксин - пептид от отровата на южноафриканския скорпион Parabuthus transvaalicus. Дихидропиридините не се свързват с Т-тип канали.

Лиганд-зависими Oa2+ канали от групата на други Oa2+ канали включват Oa2+ транспортна DTPase, Oa2+ рианодинов рецептор (RYR) изходни канали и други вътреклетъчни Oa2+ канали. В групата на Oa2+-транспортните DTR-ази са описани четири разновидности. Всички те са хомотетрамерни комплекси, вероятно съдържащи 6 трансмембранни сегмента. DTR2D1 се намират в саркоплазмения или ендоплазмения ретикулум и осигуряват бързи контракции на скелетните мускули, а DTR2D2 – бавни контракции. Известни са две техни изоформи: SERCA2a - в сърцето, осигуряваща бавни контракции на скелетните мускули, и SERCA2b - в гладките мускули и немускулните тъкани. Други разновидности на ATP2B1, ATP2B2 и ATP2B4 се намират в плазмените мембрани и активират вътреклетъчните мембранни канали.

Зависимите от лиганд канали също включват изходящи Oa2+ токови канали, свързани с рианодиновия рецептор (RYR). Те се активират след активиране на соматични дихидропиридин-чувствителни Ca2+ канали, т.е.

изпълняват функцията за усилване на сигнала. Активаторът е рианодин, Оа2+, кофеин; първичният медиатор е циклична DDP-рибоза (cDDFR), а вторичният е cDDFR-Oa2+-калмодулин. Сред RYR рецепторите са описани подтипове RYR1, които са локализирани в саркоплазмения ретикулум и осигуряват приток на калциеви йони, необходими за процесите на възбуждане и свиване на скелетните мускули. Тяхната работа се регулира от протеин киназа D (PKD). RYR2 се намира в сърцето, нарушенията в тяхната работа могат да причинят камерна тахикардия и стрес-индуциран полиморфизъм. RYR3 рецепторите се намират в мозъка.

Следващият подтип, свързан с лиганд-зависимите канали, е инозитол-1,4,5-трифосфат (!P3) рецептор, който е структурно подобен на рианодиновите рецептори. Той се активира с повишаване на вътреклетъчната концентрация на!P3 и предизвиква освобождаване на вътреклетъчни резерви на Oa2+ след стимулиране на рецепторите на клетъчната повърхност. Локализиран в мембраните на ендоплазмения ретикулум на мозъчните клетки с функция на осцилация на сигнала.

Сред другите вътреклетъчни Oa2+ канали са известни никотинамид аденин динуклеотид фосфатен рецептор (NADP) и сфинголипиден рецептор (EDG1). NADP рецепторите служат като тригер на сигнала, блокират се от високи концентрации на NADP и се активират от ниски концентрации, докато Oa2+ се освобождава от тапсигаргин-нечувствителни депа. Сигналът за тях е цикличната ADP-рибоза. Сфинголипидният рецептор е чувствителен

е чувствителен към продуктите на сфинголипидния път на липидната конверсия, вторият пратеник вероятно е сфингозин-1-фосфат или сфингозил-фосфорилхолин-5.

И накрая, третата група от молекулярна класификация на калциевите канали - Oa2+ сензори - включва тип D, който се експресира във фоторецепторните клетки, модулиран е от възстановяване, висинин и S-модулин, и тип B, който се среща в невроните. Сред тип B е описан невронален калциев сензор-1 (NCS1), свързан със секреторни гранули.

Така α1 субединицата на калциевите канали е кодирана от седем различни гена: D, B, O, D, E, F и G. Ген C кодира α1 субединицата в скелетните мускули и шест други гена са открити в мозъка . Всеки от гените може да кодира най-малко 18 различни канала, които са идентифицирани в нервната система. Четири различни гена могат да кодират p субединицата и се наричат 1, 2, 3 и 4. Всеки от гените може да експресира осем отделни субединици, които също са идентифицирани в мозъка. Комбинации от различни субединици могат да образуват стотици вариации на калциевия канал.

Локализацията на калциевите канали в различни тъкани, както и в мембраните на отделни части на клетките, е много разнообразна. Съществуват различни комбинации от определени видове Ca2+ канали, което вероятно се определя от функционалното предназначение (Таблица 2). Например в ретината на плъхове и в някои ендокринни клетки L-типът образува канали за контролиране на секрецията, докато в окончанията на двигателния нерв, инервиращ скелетните и гладките мускули, само калциевите канали от L-типа, които контролират процеси на невротрансмисия са описани. Няколко вида калциеви канали съществуват в ЦНС, гръбначния мозък, мозъчния ствол, неврохипофизата, малкия мозък, средния мозък, хипокампуса и мозъчната кора на плъхове. Сензорните неврони на гръбначния мозък имат главно Ca2+-канали от ^-тип, но също L- и P-тип. В неврохипофизата има L, N или ^-подобни и P ^-канали. В малкия мозък отново доминират P-тип канали, но с по-малък принос на L-тип канали и без L-тип канали и т.н. В средния мозък много калциеви канали участват в освобождаването на невротрансмитери в различни видове неврони. Когато се освобождава GABA, доминират N-тип канали с малко участие на L-тип, допамин - приносът на N L и P ^ каналите е почти равен. N и L каналите участват в модулирането на съответните рецептори от аденозин и АТФ.

Модулирането на Ca2+ каналите в нервните окончания е от ключово значение за регулиране на освобождаването на трансмитер. Има много начини за модулиране на Ca2+ каналите. То може да се осъществи от невротрансмитер, освободен от същото нервно окончание чрез обратното действие върху авторецепторите от продуктите на разпадане на освободения трансмитер.

сензор; предаватели, освободени от други нервни окончания; хормони, освободени в извънклетъчната течност; антитела, фармакологични препарати и излагане на различни физически фактори на околната среда. Някои от модулиращите ефекти може да се дължат на директен ефект върху йонните канали в нервните окончания, докато други са медиирани чрез действието на вторични пратеници, G протеини. Повечето регулаторни влияния върху Ca2+ каналите в пресинаптичните нервни окончания променят вероятността за отваряне на Ca2+ канал и извършват честотна модулация на синаптичното предаване.

Описани са няколко вида калциеви канали в плазмената мембрана на невроните, които се различават по редица параметри. Соматичната мембрана на невроните на мекотелите съдържа L-, N- и Т-тип калциеви канали. Наред със сходството на сходни типове канали в различни клетки и различни животински видове, има някои разлики между тях, които вероятно се определят от експресията на различни гени.

Множество заболявания и патофизиологични състояния в тялото могат да бъдат свързани с генетични нарушения и експресия на дефектни съответни субединици на определени видове Oa2+ канали. От друга страна, много заболявания са причинени от физиологични нарушения във функционирането на каналите, както и от патогенетични външни влияния с различна етиология. Коригирането на многобройни нарушения в работата на калциевите канали е възможно чрез излагането им на определени фармакологични агенти. По-нататъшното усъвършенстване на характеристиките на калциевите канали е от значителен теоретичен и практически интерес.

СА2-КАНАЛИ В КАРДИОМИОЦИТИ НА БОЗАЙНИЦИ (ВИДОВЕ СА2-КАНАЛИ И РЕГУЛАЦИЯ НА КАЛЦИЕВИ ЙОНИ В КАРДИОМИОЦИТИ НА БОЗАЙНИЦИ)

В плазмената мембрана на кардиомиоцитите са известни всички основни йонни потоци, които се активират и последователно инактивират по време на всяка фаза на сърдечната PD, както и съответните гени и клонирани канални субединици. В сърдечните клетки най-важните йонни канали са: Na + - и Oa2 + канали, осигуряващи навлизането на Na + и Oa2 + в клетката; различни видове К+-канали, осъществяващи освобождаването на К+ от клетката. Потокът на Na+ в клетката след активирането на Na+ каналите образува фазата на деполяризация на АР в кардиомиоцитите. С увеличаването на деполяризацията пропускливостта за Na+ намалява поради инактивирането на Na+ каналите, активират се входящи Oa2+ токове, които образуват АР фазата на платото. Последващо активиране на различни

К+ каналите водят до реполяризация на мембраната на кардиомиоцитите до нивото на мембраната РР.

Навлизането на калциеви йони в миокардните клетки играе една от ключовите роли в модулирането на фазата на платото на АР. Има шест вида Oa2+ канали в кардиомиоцитите: L, N P, Q, R и T; главно волтаж-зависими канали от L- и Т-тип, активирани при деполяризация на мембраната. Те се различават по своите свойства, функции и разпространение в различните части на сърцето. Ca2+ каналите са по-разнообразни от натриевите канали и се състоят от пет субединици: основната каналообразуваща α1-субединица, състояща се от 1873 аминокиселини, малка α2-субединица и допълнителни модулиращи - in, y и 8 (фиг. 1-2). ). В лявата камера на зайци и хора са открити четири гена, кодиращи β-субединиците на Ca2+ каналите: Ga^1-4.

В сравнение с Т-тип Ca2+ канали, които се активират с по-малка мембранна деполяризация и се инактивират много бързо, L-тип канали се активират с по-голяма мембранна деполяризация и бавно се инактивират. В сърцето L-тип каналите са най-разпространени, в синоатриалния възел те допринасят за пейсмейкърната активност, а в атриовентрикуларния възел - провеждането на импулси през възела.

Т-тип Oa2+ канали се експресират в ембрионални клетки, както и в кардиомиоцити на синоатриалните и атриовентрикуларните възли. Те също са открити в клетките на Purkinje и участват в дейността на пейсмейкъра. За разлика от L-тип Oa2+ канали, те отсъстват във вентрикуларните клетки на възрастни животни и тяхната роля в регулацията на контрактилитета на миоцитите е незначителна. Преходна експресия на Т-тип Oa2+ канали също се извършва в ембрионалното сърце, което показва тяхното участие в клетъчния растеж и пролиферация.

Транспортът и концентрацията на калциеви йони в клетката се регулира главно от четири механизма: саркоплазмен и сарколемален Oa2+-DTPase, митохондриален Oa2+ унипорт и сарколемален Na+/Ca2+ обменник. Натриево-калциевият обменник транспортира Na+/Ca2+ в съотношение 3/1 или 4/1.

Навлизането на калциеви йони в клетката по време на PD е ограничено от инактивирането на L-тип Oa2+ канали, което е зависимо от калция и се причинява от свързването на калмодулин към О-края на протеина на Oa2+ канала. В същото време е известно, че промените в механизмите на вратата на зависими от напрежението K + канали, например K + канали на забавена ректификация, водят до забавяне на фазата на реполяризация на AP и могат да причинят повторно активиране на L-тип калциеви канали. Това последователно взаимодействие на каналите води до колебания на мембранния потенциал във фазата на АР платото. Разнообразие от Ca2+ канали, заедно с Ca2+ регулаторни механизми, определят нивото на свободния калций в миоплазмата и са от съществено значение за работата на кардиомиоцитите.

Следователно генерирането на AP във всяка миокардна клетка, придружено от бърза деполяризация и бавна реполяризация, които се основават на последователно активиране-инактивиране на натриеви, калциеви и калиеви йонни канали, играе ключова роля в дейността на сърцето. Въз основа на това може да се твърди, че мутациите в гените, отговорни за образуването на йонни канали (каналопатии) и / или други нарушения на нормалните съотношения между входящите и изходящите токове могат да имат значително влияние върху функциите на кардиомиоцитите. Идентифицирането на причините за смущения във функционирането на йонните канали ще допринесе за правилен изборподходящи терапевтични мерки за нормализиране на работата на сърцето.

НЯКОИ ХАРАКТЕРИСТИКИ НА КАЛЦИЕВИТЕ КАНАЛИ В НЕВРОНИТЕ НА МЕКОТЕЛАТА

В невроните на мекотелите са открити всички основни типове йонни канали, осигуряващи генериране на AP. Входящите натриеви и калциеви йонни потоци обикновено се означават съответно като Ig и ICa. Освен това калциевият ток при ниски стойности на деполяризиращи стимули също се разделя на два компонента - обичайният и "бавният" калциев ток; последният бавно се инактивира и причинява наличието на дълга "опашка" на входящия ток след изключване на деполяризиращия стимул. Друга особеност на входящия калциев ток на невроните на мекотели е бързото му намаляване по време на невронна диализа, очевидно свързано с бързото измиване на някакъв фактор от вътреклетъчната среда, което е необходимо за поддържане на калциевите канали в активно състояние. Очевидно този фактор е цикличната AMP система, която осигурява фосфорилирането на мембранните протеини, включително компонентите на Са2+ каналите. Добавянето на определени количества магнезиеви йони, АТФ и сАМР към диализния разтвор значително подобрява регистрирането на калциев ток и забавя процеса на намаляване на калциевата проводимост по време на експериментите.

Трябва да се отбележи, че наред с бързите и бавните изходящи калиеви токове, остатъчен Ca2+-зависим изходящ ток (In) се записва в невроните на мекотели, който е нечувствителен към блокиращото действие на тетраетиламония (TEA). Характеризира се с бавно нарастване и липса на изразена инактивация. В допълнение, тази стационарна калиева проводимост се увеличава значително, когато Ca2+ йони се въвеждат в клетката. Установено е, че такъв компонент на изходящия калиев ток се дължи на наличието на йонни канали в невронната мембрана, които са по-малко специфични.

специфичност в сравнение с каналите на бързи и забавени калиеви токове, липса на инактивиране и чувствителност към навлизането на Ca2+ йони в клетката.

Йонните канали на невроните на мекотелите имат някои особености в сравнение с тези на топлокръвните животни, което вероятно се определя от експресията на съответните гени. Например подобни йонни потоци в невроните на мекотели се различават по тяхното по-бавно активиране и инактивиране и има разлики във фармакочувствителността на каналите. Така че, ако в сомата на невроните на мекотели натриевите канали практически не се блокират от TTC, тогава в топлокръвните неврони бързият компонент на входящия ток е обратимо блокиран от TTC, изчезва, когато натриевите йони се отстраняват от средата и стойността на неговия равновесен потенциал съответства на теоретичния за натриев електрод. В процеса на онтогенезата тези свойства се променят, невроните на новородените топлокръвни животни са по-сходни с невроните на мекотелите. Върху невроните на гръбначните ганглии на жаби, новородени и възрастни мишки и плъхове се регистрира TTX-резистентна бавна компонента на входящия натриев ток. Характерното за него е, че е блокиран от агенти, традиционно считани за блокери на калциевите канали - йони на кадмий, кобалт, манган, верапамил и D-600. Токът се елиминира напълно при отстраняване на натриевите йони от средата и не се възстановява при повишаване на концентрацията на калциеви йони в извънклетъчния разтвор. Кривата на стационарна инактивация на бавния Na+ ток, както и на калциевия в невроните на мекотелите, е изместена към положителните стойности на мембранния потенциал в сравнение с тази за бързия компонент на Na+ тока. Освен това в невроните на бозайниците има новият виднатриев входящ ток - "хибриден" ток, който има всички характеристики на калциев ток, но се пренася изключително от натриеви йони. Входящият калциев ток, регистриран в невроните на бозайници, за разлика от бавния калциево-подобен компонент на натриевия ток, не зависи от наличието на натриеви йони в околния разтвор. Той се увеличава с увеличаване на калциевите йони в разтвора, характеризира се с по-бавно активиране и забавено инактивиране и в по-голяма степен, отколкото в невроните на мекотели, зависи от наличието на Mg2+ и ATP йони в диализния разтвор.

Някои характеристики на Ca2+ каналите на невроните на мекотелите се доказват от експериментални данни, които показват, че гадолиний в концентрации от 10I2 до 10-3 M има забележим ефект върху калциевите токове. Увеличаване на амплитудата на калциевия ток до 126% от първоначалната стойност се наблюдава под действието на гадолиний при концентрация от 10-12 до 10-7 М, а потискането на тока се наблюдава при концентрация от

10-7 М. При по-високи концентрации се увеличава блокирането на токовете. Под действието на гадолиний във всички концентрации положението на максимума на характеристиката ток-напрежение на потенциалната ос, кинетиката на активиране и инактивиране на калциевите токове практически не се променя. Неспецифичните мембранни токове на утечка се променят незначително и нееднозначно. Омега-конотоксинът не намалява калциевите токове нито при концентрация 10–6, нито 10–5 M, а неспецифичните течове на мембраната също не се променят.

В допълнение, под въздействието на бепридил при ниски концентрации от 10–12 до 10–10 М, токът се увеличава до 104% от първоначалната стойност. Неговото леко потискане се наблюдава под действието на бепридил в концентрация 10-9М. При по-високи концентрации лекарството увеличава своя блокиращ ефект. Максималното намаляване на амплитудата на калциевия ток с 97% от първоначалната стойност се наблюдава при действието на бепридил в концентрация 10-3М. Под действието на бепридил във всички концентрации, неспецифичният мембранен ток на изтичане, позицията на максимума на характеристиката ток-напрежение на калциевите токове върху потенциалната ос и кинетиката на тяхното активиране и инактивиране остават практически непроменени.

Дихидропиридините исрадипин и нифедипин в концентрации от 10–9 до 10–4 М не предизвикват специфично блокиране на калциевите токове.

Следователно в соматичната мембрана на невроните на езерни охлюви присъстват главно блокирани от гадолиний калциеви канали или N-подобни канали, тъй като те не са блокирани от омега-конотоксин. Освен това характеристиките на напрежението и потенциалната зависимост на записаните калциеви токове са по-съвместими с N типа канали.

ВЛИЯНИЕ НА АНТИАРИТМИЧНИТЕ ЛЕКАРСТВА АМИОДАРОН И БРАДИЗОЛ ВЪРХУ КАЛЦИЕВИТЕ КАНАЛИ НА НЕВРОНИТЕ НА ПЛУДОВИК

Трябва да се обърне внимание на факта, че сред механизмите на действие на антиаритмичните лекарства, водещото място заема тяхното влияние върху йонните канали на възбудимите мускулни и нервни мембрани, което често се използва като основа за тяхната класификация.

Известно е, че антиаритмичният ефект на амиодарон се дължи на потискането на изходящите калиеви токове на електрически възбудимите мембрани и удължаването на фазата на реполяризация на АР на кардиомиоцитите. Ефектът му върху калциевите канали не е добре разбран. Институтът по фармакология на Руската академия на медицинските науки разработи лекарството брадизол (производно на 2-меркаптобензимидазол), което има антиаритмични свойства, но неговата мембранотропна активност не е проучена.

В съвместно проучване беше показано, че брадизол и амиодарон (фиг. 3, А) имат двуфазен ефект върху калциевите канали: първоначално увеличение на калциевия ток при концентрации от 1-10 μM (за брадизол) и 1-100 (за амиодарон) и допълнително понижение при концентрации 10-1000 (за брадизол) и 100-1000 за амиодарон.

Активирането на теченията под въздействието на амиодарон е по-изразено, отколкото под действието на брадизол, а потискането е по-слабо изразено. Възстановяването на калциевите токове беше непълно - след 2-5 минути. измиване - до 82,6% след амиодарон и до 46,5% от първоначалните стойности след брадизол, т.е. и силата на свързване към мембраната в брадизол преобладава.

Под влияние на амиодарон кинетиката на инактивиране на калциев ток се ускорява донякъде (Фиг.

3b), което не беше така при действието на брадизол. Sme-

Не се наблюдава намаляване на максималните ток-напрежения на токовете под въздействието на двата препарата (фиг. 3, C и D), т.е. потенциалът на повърхностния заряд на мембраната не се променя.

Резултатите от увеличаване на йонните потоци под действието на брадизол и амиодарон при ниски концентрации (1-10 μM) показват модулиращия характер на тяхното действие в първата фаза. В литературата има факти за стимулиращия ефект на малки и свръхмалки ефекти на биологично активни вещества, йонизиращо и лазерно лъчение, вероятно свързани с промени в ензимната активност и промени в структурните свойства на водата и мембранните липиди. Има доказателства, че промените във фазовото състояние на мембраната имат много съществен ефект върху процесите на мембранния транспорт, върху трансмембранните трансмисионни системи.

Фигура 3. Ефекти на амиодарон и брадизол в различни концентрации върху потоците на калциевите йони в невроните на езерни охлюви.

А - зависимост "концентрация-ефект"; B - ускоряване на текущата инактивация под въздействието на амиодарон: 1 - контрола, 2 - амиодарон 1000 μM, 3 - промиване; C - промени в характеристиките на напрежението под действието на брадизол и G - амиодарон.

1ca - калциеви токове; 1/10, % - съотношение на амплитудите на тока при действие (I) към тока при управление (10)

информация за активността на мембранно свързаните ензими, включително конформационните преходи на състоянията на рецепторите и йонните канали. Може да се предположи, че в резултат на действието на амиодарон и брадизол течнокристалното състояние на мембраната и подвижността на протеиновите молекули в липидния бислой на мембраната се променят.

Молекулярният механизъм на потискане на йонните потоци под въздействието на амиодарон и брадизол при по-високи концентрации (100-1000 μM) във втората фаза се дължи на факта, че както при действието на локални анестетици и някои антиаритмични лекарства и др. броя на функциониращите канали, дължащи се на свързването на лекарствените молекули към техните структури. Много антагонисти на Oa2+ канал взаимодействат в самото устие на канала с аминокиселинни остатъци между S5 и S6 сегментите на α субединицата (фиг. 4).

Фигура 4. Структурни характеристики на a1-субединица Caa1.2. A - топология на Caa1.2 субединица (a1C).

В - аминокиселини, с които верапамил се свързва в устието на калциевия канал.

C - структурна формула на верапамил

Намаляването на йонните токове е възможно поради намаляване на времето на отворено състояние на единични канали или намаляване на честотата на тяхното отваряне. Възможно е това да е характерно за амиодарон и брадизол, тъй като кинетиката на развитието на йонните токове се променя (ускоряване на инактивирането на бавния калиев ток).

Възможно е амиодарон и брадизол да наситят липидната фаза на мембраната и самостоятелно

kov да наруши функционирането на йонните канали. Увреждането на невроните под действието на амиодарон в концентрация от 1000 μM вероятно показва твърде силно взаимодействие с мембранните липиди, което води до неговата дестабилизация. По този начин, изследвания върху липозомни мембрани под действието на тетракаин в концентрация от 10 mM показаха рязка дестабилизация на мембраните поради свързването на анестетика с полярните глави на фосфолипидите, което доведе до повишено навлизане на вода в липозомите.

Значението на промените в стабилността на мембраната за нейното функциониране, което се случва под действието на много фактори, може да се илюстрира с примера на ефектите на етанола. Той е в състояние да има директен ефект върху биологичните мембрани, повишавайки течливостта на последните (т.нар. втечняващо или "флуидизиращо" действие). В резултат на такова въздействие се променя течнокристалното състояние на мембраните, при което се увеличава подвижността на липидните и протеиновите молекули. Промените във фазовото състояние на мембраната оказват значително влияние върху процесите на мембранния транспорт, върху системите за трансмембранен трансфер на информация и върху активността на мембранно свързаните ензими. По този начин не можем да изключим възможността, че под въздействието на изследваните лекарства, наблюдаваните промени в стабилността на мембраната могат да доведат до нейното ново течно-кристално състояние и съответното модулиране на активността на различни макромолекулни системи на мембраната.

Силата на свързване към мембранните структури и в двете лекарства е доста значителна, тъй като след 5-10 min. Когато невроните бяха отмити от брадизол при концентрация от 500-1000 μM, възстановяването на йонните потоци настъпи до 60-80% от първоначалната амплитуда. В същото време, в сравнение с амиодарон, брадизолът има по-изразен мембранотропен ефект върху невронната мембрана и потиска токовете по-силно от амиодарон.

Обобщавайки, може да се обобщи, че Ca2+ каналите изпълняват многобройни и важни функции в клетъчната активност. Тяхното разнообразие е доста голямо и се определя от съответните гени. Функционирането на Ca2+ каналите се модулира от редица вътреклетъчни фактори и различни фармакологични агенти. В зависимост от вида на клетките, вида на експресираните в тях канали, тяхната активност може да се коригира с различни фармакологични средства. Познаването на молекулярната организация на специфични Ca2+ канали е от съществено значение за ефективната лекарствена терапия при патологични състояния. Именно тези обстоятелства определят значителния интерес и успех в изследването на калциевите канали.

Литература

1. Борисова, В.А., Вислобоков, А.И. и Кузмин, А.В., Ефект на бепридил, гадолиний и кокаин върху йонните канали на невроните на езерни охлюви, Вестн. Петербургски университет. - 2002. - Сер. 3. - бр. 3. - № 19. - С. 80-90.

2. Бурлакова Е. Б. Характеристики на действието на свръхниски дози биологично активни вещества и физически фактори с ниска интензивност // Рос. хим. списание - 1999. - Т. 43. - № 5. - С. 3-11.

3. Веселовски Н. С., КостюкП. Г., Циндренко А. Я. "Бавни" натриеви канали в соматичната мембрана на невроните в гръбначните ганглии на новородени плъхове // ДАН на СССР. - 1980. - Т. 250. - С. 216-218.

4. Веселовски Н. С., Федулова С. А. Откриване на калциеви канали в соматичната мембрана на неврони на гръбначния ганглий на плъх по време на вътреклетъчна диализа с цикличен аденозин-3,5-монофосфат // ДАН на СССР. - 1980. - Т. 253. - С. 1493.

5. А. И. Вислобоков, А. А. Зайцев, Ю. L. Мембранни механизми на действие върху нервните клетки на анестетици, аналгетици и антиаритмични лекарства // Med. акад. пратеник. - 2001. - Т. 1. - № 1. - С. 25-33.

6. Вислобоков А. И., Игнатов Ю. Д. Цитофармакологично изследване на механизмите на действие на мембранотропните агенти // Прегледи на клиничната фармакология и лекарствената терапия. - 2003. - Т. 2. - № 1. - С. 14-22.

7. Вислобоков А. И., Игнатов Ю. Д., Канидиева А. А., Мелников К. Н., Середенин С. Б. Ефект на антиаритмичните лекарства брадизол и амиодарон върху йонните потоци на невроните на езерни охлюви // Med. акад. списание - 2004. - № 4. - С. 16-22.

8. А. И. Вислобоков, А. Г. Копилов и В. Г. Бовтюшко, “Калциеви канали в клетъчните мембрани”, Успехи физиол. науки. - 1995. - Т. 26. - № 1. - С. 93-110.

9. Gennis R. Биомембрани: Молекулярна структура и функция. пер. от английски. - М.: Мир, 1997. - 624 с.

10. Дорошенко П. А., Костюк П. Г., Циндренко А. Я. Изследване на изходящия ток, поддържан от TEA в соматичната мембрана на перфузираните нервни клетки // Неврофизиология. - 1979. - Т.11. - С. 460-468.

11. Дорошенко П. А., Костюк П. Г., Циндренко А. Я. Разделяне на калиеви и калциеви канали в сома мембраната на нервна клетка // Неврофизиология. - 1978. - Т.10. - С.645 -653.

12. Думпис М. А., Кудряшова Н. И. Антиаритмични лекарства: класификация, структура, механизми на действие // Хим. ферма. списание - 1983. - № 10. - С. 1159-1169.

13. Каверина Н. В., Лисковцев В. В., Попова Е. П. Сравнително изследване на електрофизиологичните механизми на антиаритмичните лекарства от клас III кардиоциклид, нибентан и соталол на фона на експериментален миокарден инфаркт и симпатикова стимулация // Ex-per. и клин. ферма. - 2003. - Т. 66. - № 1. - С. 27-33.

14. Колпакова, М. Е., Вислобоков, А. И., Власов, Т. Д., Петрищев, Н. Н. и Игнатов, Ю. акад. списание - 2003. - Т. 3. - № 1. - С. 31-40.

15. Костюк П. Г. Йонни канали в мембраната на нервната клетка и техният метаболитен контрол // Успехи физиол. науки. - 1984. - Т. 15. - № 3. - С. 7-22.

16. Костюк П. Г. Калций и клетъчна възбудимост. - М.: Наука, 1986. - 255 с.

17. Костюк П. Г., Крищал О. А. Механизми на електрическа възбудимост на нервната клетка. - М.: Наука, 1981. - 204 с.

18. Костюк П. Г., Крищал О. А., Пидопличко В. И. Вътреклетъчна перфузия // J. Neurosci. Мет. - 1981. - кн. 4. - С. 201-210.

19. Костюк П. Г., Миронов С. Л., Теркин А. В., Белан П. В. Цитоплазмен свободен Са2 в изолирани неврони на охлюви, свързани с флуоресцентна сонда фура-2: механизми на възстановяване на Са след натоварване с Са и от вътреклетъчни депа // J. Membrane Biol. - 1989. - кн. 100. - С. 11-18.

20. Костюк П. Г., Шуба Я. М., Савченко А. Н. Три вида калциеви канали в мембраната на миши сензорни неврони // Биол. мембрани. - 1987. - Т. 4. - № 4. - С. 366-373.

21. Крутецкая З. И., Лебедев О. Е. Структурна и функционална организация и механизми за регулиране на волтажно-зависимите натриеви и калциеви канали на клетките: Образователно и методическо ръководство. - Санкт Петербург, 2000. - 37 с.

22. Крутецкая З. И., Лебедев О. Е. Структурна и функционална организация на G-протеини и свързаните с тях рецептори // Цитол. - 1992. - Т. 34. - № 11/12. - С. 24-45.

23. Крутецкая З.И., Лебедев О.Е., Курилова Л.С. // Механизми на вътреклетъчно сигнализиране. Санкт Петербург: Издателство на Санкт Петербургския университет, 2003. - 208 с.

24. Крутецкая З. И., Лонски А. Б. Биофизика на мембраните. - Санкт Петербург, 1994. - 288 с.

25. Левицки Д. О. Калций и биологични мембрани. -М.: висше училище, 1990. - 127 с.

26. Сакман. B.E., NeerE. Регистрация на единични канали. М.: Мир, 1987.

27. Сторожок С. А., Панченко Л. Ф., Филипович Ю. Д., Глушков В. В. Промени във физико-химичните свойства на биологичните мембрани по време на развитието на толерантност към етанол / / Въпроси на мед. химия. - 2001. - № 2. - С. 33-39.

28. Фалер Д. М., Шийлдс Д. Молекулярна биология на клетката. Ръководство за лекари. пер. от английски. М.: БИНОМ-Прес, 2004. - 272 с.

29. Федулова С. А., Костюк П. Г., Веселовски Н. С. Промени в йонните механизми на електрическа възбудимост на мембраната на сензорни неврони на плъх по време на онтогенезата. Коефициенти на плътност на входящите токове // Неврофизиология. - 1986. - Т. 18. - № 6. - С. 820-827.

30. Чичканов Г. Г., Жердев В. П., Цорин И. Б., Сариев А. К., Литвин А. А., Колыванов Г. Б., Кирсанова Г. Ю. Сравнение на фармакодинамиката и фармакокинетиката на ново специфично лекарство за брадикардия брадизол // Експерт. и клин. ферма. - 2000. -Т. 63. - № 3. - С. 29-32.

31. Abernethy D. R., Soldatov N. M. Структурно-функционално разнообразие на човешки L-тип Ca2+ канал: перспективи за нови фармакологични цели // J. Pharmacol. Exp. Там. -

2002. - кн. 300.-С. 724-728.

32. Adams D. J., Gage P. W. Йонни токове в отговор на мембранна деполяризация в неврон Aplysia // J. Physiol. - 1979. - кн. 389. - С. 115-141.

33. Адамс Д. Дж., Смит С. Дж., Томпсън С. Х. Йонни токове в молюска сома // Annu. Rev. невронауки. - 1980. - кн. 3.-P. 141-167.

34. Akaike N. Т-тип калциев канал в неврони на ЦНС на бозайници, Comp. Biochem. физиол. - 1991. - кн. 98C. -N 1. - С. 31-40.

35. Bean B. P. Два вида калциеви канали в кучешки атриални клетки. Разлики в кинетиката, селективността и фармакологията // J. Gen. физиол. - 1985. - кн. 86.-С. 1-30.

36 Бийн Б. П., Стурек М., Пуга А., Херммайер К. Калциеви канали в мускулни клетки, изолирани от мезентериални артерии на плъх: модулация от дихидропиридинови лекарства // Circ. Рез. -

1986. - кн. 59. - С. 229-235.

37. Beurg M., Sukhareva M., Ahern C. A., Conklin M. W., Perez-Reyes E., Powers P.A., Greeg R.G., Coronado R. Диференциална регулация на L-тип Ca2+ на скелетните мускули

ток и свързване на възбуждане-свиване от дихидропиридиновия рецептор b субединица // Biophys. J. - 1999. -Кн. 76. - N 4. - P. 1744-1756.

38. Бирнбаумър Л., Кембъл К. P., Catterall W.A., HarpoldM. M., Hofmann F., Horne W. A., Mori Y., Schwartz A., Snutch T. P., Tanabe T. Наименуването на волтаж-зависими калциеви канали // Neuron. - 1994. - кн. 13. - С. 505-506.

39. Bolli R., Marban E. Молекулярни и клетъчни механизми на зашеметяване на миокарда // Physiol. Rev. - 1999. - кн. 79.-стр. 609-634.

40. Brown D. A., London E. Функции на липидните салове в биологичните мембрани // Annu. Rev. celldev. Biol. - 1998. - кн. 14.-стр. 111-136.

41. Buonanno A., Fields R. D. Генна регулация чрез моделирана електрическа активност по време на развитието на нервните и скелетните мускули // Curr. мнение невробиол. - 1999. - кн. 9.-стр. 110-120.

42. Campbell K.P., Leung A.T., Sharp A.H. Биохимията и молекулярната биология на дихидропиридин-чувствителния калциев канал // Тенденции. неврол. наука - 1988. - кн. 11.-P. 425-430.

43. Carmeliet E. Сърдечни йонни токове и остра исхемия: от канали до аритмии // Physiol. Rev. - 1999. -Кн. 79. - С. 917-1017.

44. Carvalho C. M., Ferreira I. L., Duarte C. B., Malva J. O., Tretter L., Adam-Vizi V., Carvalho A. P. Връзка на с освобождаването на допамин в стриаталните синаптозоми: роля на Ca2+ каналите // Brain Res. - 1995. - кн. 669.-стр. 234-244.

45. Caterall W. A. Структура и модулация на Na + и Ca2 + канали // Ann. Н. Й. акад. наука - 1993а. - том. 707.-С. 1-19.

46. Caterall W. A. Структура и регулиране на зависими от напрежение Ca2+ канали // Annu. Rev. celldev. Biol. - 2000. -Кн. 16. - С. 521-555.

47. Cens T., Dalle C., Charnet P. Експресията на р-субединица модулира усещането на повърхностния потенциал от калциевите канали // Pflugers Arch. - 1998. - кн. 435.-С. 865-867.

48. Chad G., Eckert R., Ewald D. Кинетика на Ca-зависима инактивация в „захванати от напрежение“ неврони на Aplysia californica // G. Physiol. (Лондон). - 1984. - кн. 347.-P. 279-300.

49. Chen J., Devivo M., Dingus J., Harry A., Sui J., Carty D.J., Blank J.L., Exton J.H., Stoffel R.H., et al. Регион на аденилатциклаза 2, критичен за регулиране от G протеинови Py субединици // Science. - 1995. - кн. 268. - P. 11661169.

50. Chester D. W. и Herberte L. G. 1,4-дихидропиридини като модулатори на волтаж-зависимата активност на калциевите канали // Калциевият канал: структура, функция и последици, симпозиум на стогодишнината на Bayer AG. - 1988. - С. 231-251.

51. Clapham, D. E. Калциево сигнализиране, Cell. - 1995. -Кн. 80. - С. 259-268.

52. Coetzee W. A., Amarillo Y., Chiu J. и др. Молекулно разнообразие на К+ канали // Ann. Н. Й. акад. наука - 1999. -Кн. 868. - N 1. - С. 233-255.

53. Crest M., Watanabe K., Gola M. Два подтипа на Ca ток в идентифицирани Helix неврони // Brain Research. - 1990. -Кн. 518.-С. 299-302.

54. De Waard M., Liu H. Y., Walker D., Scott V. E., Gurnett C. A., Campbell K. P. Директно свързване на G-протеин Py комплекс към волтаж-зависими калциеви канали // Nature. - 1997. - кн. 385. - С. 446-450.

55. De Waard M., Pragnell M., Campbell K. P. Ca2+ канална регулация чрез запазен домен на p-субединица // Neuron. -

1994. - кн. 13. - С. 495-503.

56. Dilmac N., Hilliard N., Hockerman G. H. Молекулярни детерминанти на честотната зависимост и Ca2+ потенцирането на верапамиловия блок в областта на порите на Ca 1.2 // Mol Pharmacol. - 2004. - кн. 66. - P. 1236-1247.v

57. Dunlap K., Luebke J. I. и Turner T. J. Екзоцитозни калциеви канали в централните неврони на бозайници // TINS. - 1995. -Кн. 18. - N 2. - С. 89-98.

58. Eckert R., Lux H. D. Неинактивиращ вътрешен ток, записан по време на малки деполяризиращи стъпки на напрежение в неврони на пейсмейкър на охлюв // Brain Res. - 1975. - кн. 83. - С. 486-489.

59. Ертел Е. А., Кембъл К. П., Харполд М. М., Хофман Ф., Мори Й., Перес-Рейес Е., Шварц А., Снуч Т. П., Танабе Т., Бирнбаумер Л. и др. Номенклатура на волтаж-зависими калциеви канали // Neuron. - 2000. - кн. 25. - С. 533-535.

60. Феликс Р. Каналопатии: дефекти на йонните канали, свързани с наследствени клинични заболявания // J. Med. Женет. - 2000. - кн. 37. - N 10. - С. 729-740.

61. Foell J.D., Balijepalli R.C., Delisle B.P., et al. Молекулярна хетерогенност на бета-субединици на калциев канал в кучешко и човешко сърце: доказателство за диференциална субклетъчна локализация // Physiol. Геномика. - 2004. - кн. 17. - С. 183-200.

62. Fox A. P., Nowycky M. C., Tsien R. W. Кинетични и фармакологични свойства, разграничаващи три типа калциеви токове в сензорните неврони на пилета // J. Physiol. -

1987. - кн. 394. - С. 149-172.

63. Friedman D. J., Duckles S. P. Ефект на блокерите на калциевите канали върху освобождаването на норепинефрин и модулацията от предварителни D2 допаминови рецептори // Life Sci. - 1994. - кн. 54. - С. 1545-1557.

64. Ginsburg K. S., Bers D. M. Модулиране на свързването на възбуждане-контракция чрез изопротеренол в кардиомиоцити с контролирано SR Ca2+ натоварване и Ca2+ токов тригер // J. Physiol. - 2004. - кн. 556.-С. 463-480.

65. Goldin A. L. Еволюция на зависими от напрежение Na+ канали // The Journal of Experimental Biology. - 2002. - кн. 205.-С. 575-584.

66. Hagiwara S., Ozawa S., SandO. Анализ на напрежението на два механизма на входящ ток в мембраната на яйцеклетката на морска звезда // J. Gen. физиол. - 1975. - кн. 65.-С. 617-644.

67. Хамилтън Б. Р., Смит Д. О. Калциеви токове в терминалите на моторните нерви на плъх // Brain Res. - 1992. - кн. 584 - С. 123-131.

68. Harris T., Shahidullah M., Ellingson JS, Covarrubias M. Общо анестетично действие на вътрешно протеиново място, включващо цитоплазмената верига S4-S5 на невронален K+ канал // J. Biol. Chem. - 2000. - кн. 275. - P. 49284936.

69. Herlitze S., Garcia D. E., Mackie K., Hille B., Scheuer T., Caterall W. A. Модулация на Ca2+ канали от G-протеинови Py субединици // Nature. - 1996. - кн. 380. - С. 258-262.

70. Herlitze S., Hockerman G. H., Scheuer T., Caterall W. A. Молекулни детерминанти на инактивиране и G-протеинова модулация във вътреклетъчната верига, свързваща домейни I и II на субединицата a1A на калциевия канал, Proc. Natl. акад. наука САЩ. - 1997. - кн. 94. - С. 1512-1516.

71. Herlitze S., ZhongH., ScheuerT., Catterall W. A. Алостерична модулация на Ca2+ канали от G-протеини, зависимо от напрежението улеснение, протеин киназа С и Cavbeta субединици, Proc. Natl. акад. наука САЩ. - 2001. - кн. 98. - С. 4699-4704.

72. Hess P., Lansman J. B., Tsien R. W. Различни режими на поведение на стробиране на Ca канал, предпочитани от дихидропиридин Ca агонисти и антагонисти // Nature. - 1984. - кн. 311.-С. 538-544.

73. Hille B. Йонни канали на възбудими мембрани. трето издание. Университет на Вашингтон, 2001. - 722 с.

74. Hillman D., Chen S., Aung T. et al. Локализация на Р-тип калциеви канали в централната нервна система // Proc. Natl. акад. наука САЩ. - 1991. - кн. 88. - С. 7076-7080.

75. Hockerman G.H., Johnson B.D., Scheuer T., Catterall W.A. Молекулни детерминанти на високоафинитетен фенилалкиламинов блок на L-тип калциеви канали // J. Biol. Chem. -1995. - том. 270. - N 38. - P. 22119-22122.

76. Isom L. L., De Jongh K. S. и Catterall W. A. Спомагателни субединици на волтаж-зависими йонни канали // Neuron. - 1994. - кн. 12. - С. 1183-1194.

77. Izumi T., Kihara Y., Sarai N. и др. Повторна индукция на Т-тип калциеви канали от ендотелин-1 в сърдечна недостатъчност in vivo и в вентрикуларни миоцити на възрастни плъхове in vitro // Circulation. -

2003. - кн. 108. - С. 2530-2535.

78. Janis R. A., Triggle D. J. Лекарства, действащи върху калциевите канали // Калциевите канали: техните свойства, функция и клинично значение. - 1991. - С. 195-249.

79. Katz A. M. Разнообразие на калциевите канали в сърдечно-съдовата система // J. Am. Coll. кардиол. - 1996. - кн. 28.-С. 522-529.

80. Kipk I. P., Richardson P. J. Инхибирането на освобождаването на стриатална GABA от рецептора на аденозин A2a не се медиира от увеличения на цикличния AM P // J. Neurochem. - 1995. - кн. 64. - С. 2801-2809.

81. Лацинова Л., Шустер А., Клугбауер Н., Хофман Ф. IV S6 сегментът на L-тип Ca канал участва във взаимодействие с висок афинитет с органични Ca блокери // Progr. Bioph. Mol. Biol. - 1996. - кн. 65.- Доп. 1. - 106стр.

82. Lehmann-Horn F., Jurkat-Rott K. Зависими от напрежение йонни канали и наследствено заболяване // Physiol. Rev. - 1999. - кн. 79. - N 4. - P. 1317-1372.

83.LlinasR. R., SugimoriM., CherkseyB. Зависими от напрежението калциеви проводимости в неврони на бозайници. Каналът P // Annals N.Y. акад. наука - 1989. - кн. 560.-С. 103-111.

84. Looez M.G., Shukla R., Gardia A.G., Wakade A.R. Компонент, устойчив на дихидропиридин в секреторния отговор на надбъбречната жлеза на плъх към стимулация на splanchnic нерв // J. Neurochem. - 1992. - кн. 58. - С. 2139-2144.

85. Лу З. Дж., Переверзев А., Лиу Х. Л. и др. Аритмия в изолирани пренатални сърца след аблация на субединицата Cav2.3 (alpha1E) на волтаж-зависими Ca2+ канали // Cell Physiol Biochem. - 2004. - кн. 14. - С. 11-22.

86 McCleskey E.W., Fox A.P., Feldman D.H., Cruz L.J., Olivera B. М., ЦиенР. В., Йошиками Д. Омега-конотоксин: директна и постоянна блокада на специфични видове калциеви канали в невроните, но не и в мускулите // Proc. Нац. акад. наука САЩ. - 1987. - кн. 84. - P. 4327-4331.

87. McFhee J., Ragsdale D., ScheuerT., Catterall W.A. Критична роля за трансмембранния сегмент IVS6 на a-субединицата на натриевия канал при бързо инактивиране // J. Biol. Chem. -

1995. - кн. 270. - P. 12025-12034.

88. Меир А., Гинсбург С., Буткевич А., Качалски С. Г., Кайзерман И., Ахдут Р., Демиргорен С., Рахамимов Р. Йонни канали в пресинаптичните нервни терминали и контрол на освобождаването на трансмитера // Физиологични прегледи. - 1999. - кн. 79. - N 3. - С. 1019-1088.

89. Mendelowitz D., Reynolds P.J., Andersen M.C. Хетерогенна функционална експресия на калциеви канали в сензорни и синаптични региони в неврони с нодоза // J. Neurophysiol. - 1995. - кн. 73. - С. 872-875.

90. Майерс Д. Е. Разпределение на йонни токове в сома и растящ регион на идентифициран пептидергичен неврон в определена култура // J. Neurophysiol. - 1993. - кн. 69. - С. 406-415.

91. Mori Y., Mikala G., Varadi G., Kobayashi T., Koch Sh., Wakamori M., Schwartz A. Молекулярна фармакология на калциеви канали, зависими от напрежението // Jap. J Pharmacol. -

1996. - кн. 72. - N 2. - С. 83-109.

92. Motoike H. K., Bodi I., Nakayama H., Schwartz A., Varadi G. Регион в IVS5 на човешкия сърдечен L-тип калций

канал е необходим за зависимия от употребата блок от фенилалкиламини и бензотиазепини // J. Biol. Chem. - 1999. - кн. 274. - С. 9409-9420.

93. Nagano M., Cooke I. M. Сравнение на електрически реакции на терминали, аксони и сомати на пептидергична невросекреторна система // J. Neurosci. - 1987. - кн. 7. - С. 634-648.

94. Nattel S., Li D. Йонно ремоделиране в сърцето: патофизиологично значение и нови терапевтични възможности за предсърдно мъждене, Circ. Рез. - 2000. - кн. 87. - N 6. - С. 440-447.

95. Nilius B., Hess P., Lansman J., Tsien R. Нов тип сърдечен калциев канал във вентрикуларните клетки, Nature. - 1985. - кн. 316. - С. 443-446.

96. Nilsson J., Madeja M., Arhem P. Локален анестетичен блок на Kv канали: Роля на S6 Helix и S5-S6 Linker за действие на бупивакаин // Mol. Pharmacol. - 2003. - кн. 63. - С. 1417-1429.

97. NowyckyM. C., FoxA. П., ЦиенР. W. Три типа невронален калциев канал с различна чувствителност към калциев агонист // Nature. - 1985. - кн. 316.-С. 440-443.

98. Pan Z. H., Lipton S. A. Множество GABA рецепторни подтипове медиират инхибирането на притока на калций в биполярни клетъчни терминали на ретината на плъх // J. Neurosci. - 1995. - кн. 15. - С. 2668-2679.

99. Pellegrini-Giampietro D. E., Moroni F. Чувствителни към напрежение йонни канали: Модулация от невротрансмитери и лекарства. Преса, Springer Verlad. 1988 г.

100. Перес-Рейес Е., Крибс. L. L., Daud A., Lacerda A. E., Bareclay J., Williamson MP, Fox M., Rees M., Lee J. H. Молекулярна характеристика на невронален нисковолтажен активиран Т-тип калциев канал // Nature. - 1998. - кн. 391. - С. 896-900.

101. Peterson B.Z., Demaria C.D., Adelman J.P., et al. Калмодулин е Ca2+ сензор за Ca2+-зависима инактивация на L-тип калциеви канали // Neuron. - 1999. - кн. 22. - С. 549-558.

102. Peterson B. Z., Tanada T. N., Catterall W. A. Молекулни детерминанти на свързване на дихидропиридин с висок афинитет в L-тип калциеви канали // J. Biol. Chem. - 1996. - кн. 271. - P. 5293-5296.

103. Пинто Дж. М., Сосунов Е. А., Гайнулин Р. З. и др. Ефекти на мибефрадил, Т-тип антагонист на калциев ток, върху електрофизиологията на влакната на Пуркиние, които са оцелели в инфарктното кучешко сърце // J Cardiovasc. Електрофизиол. - 1999. - кн. 10. - С. 1224-1235.

104. Pintor J., Miras-Portugal M. T. Нов рецептор за диаденозин полифосфати, свързан с повишаване на калция в синаптозомите на средния мозък на плъх // Br. J Pharmacol. - 1995. - кн. 115. - С. 895-902.

105. Pogzig H., Becker C. Зависещи от напрежението кооперативни взаимодействия между лекарства, блокиращи Ca-каналите в непокътнати сърдечни клетки // Annals N.Y. акад. наука - 1994. - кн. 560.-С. 306-308.

106. Rahamimoff R., Yakir N., Melamed-Book N., Meiri H. Честотна модулация на синаптичното предаване: калциеви, йонни канали и ретроградни посланици // Thai J. Physiol. наука - 1993. - кн. 6. - С. 1-42.

107. Ranganathan R. Еволюционен произход на йонните канали, Proc. Natl. акад. наука САЩ. - 1994. - кн. 91. - С. 3484-3486.

108. Regehr W. G., Mintz I. M. Участие на множество типове калциеви канали в предаването при единично катерене на влакно към синапсите на клетките на Purkinje // Neuron. -1994. - том. 12.-P. 605-613.

109. Reuter H., Han T., Motter C., et al. Мишки, свръхекспресиращи сърдечния натриево-калциев обменник: дефекти в свързването на възбуждане-контракция // J. Physiol. - 2004. - кн. 554.-С. 779-789.

110. Reuter H., Stevens C. F., Tsien R. W., Yellen G. Свойства на единични калциеви канали в сърдечна клетъчна култура // Nature. - 1982. - кн. 297.-С. 501-504.

ЛЕКЦИИ ДЛП ЛЕКАРИ

111. RittenhouseA. Р., Зигмонд Р. Е. Омега-конотоксинът инхибира острото активиране на тирозин хидроксилазата и стимулирането на освобождаването на норепинефрин чрез калиева деполяризация на симпатиковите нервни окончания // J. Neurochem. - 1991. - кн. 56.-С. 615-622.

112. Розати Б., Маккинън Д. Регулиране на експресията на йонен канал // Circ. Рез. - 2004. - кн. 16. - N 94 (7). - С. 874-883.

113. Shimooka T., Shibata A., Terada H. Локалният анестетик тетракаин дестабилизира структурата на мембраната чрез взаимодействие с полярните групи на фосфолипидите // Bioch. et Bioph. акта. - 1992. - кн. 1104. - N 2. - С. 261-268.

114. Snutch T.P., Leonard J.P., Gilbert M.M., Lester H.A., Davidson N. Плъх мозък експресира хетерогенно семейство от калциеви канали // Proc. Natl. акад. наука САЩ. - 1990. - кн. 87. - С. 3391-3395.

115. Soldatov N.M., Zuhlke R.D., Bouron A., Reuter H. Молекулни структури, участващи в инактивирането на калциевия канал от L-тип // J. Biol. Chem. - 1997. - кн. 272. - N 6. - P. 3560-3566.

116 SpeddingM., PaolettiR. Класификация на калциевите канали и местата на действие на лекарства, модифициращи функцията на канала // Pharmacol. Rev. - 1992. - кн. 44. - N 3. - С. 363-376.

117. Stuenkel E. L. Ефекти от деполяризация на мембраната върху вътреклетъчния калций в единични нервни окончания // Brain Res. - 1990. - кн. 529.-С. 96-101.

118. Takahashi A., Yamaguchi H. и Miyamoto H. Промяна в K+ тока на HeLa клетки с прогресиране на клетъчния цикъл, изследван чрез техниката на patch-clamp // Am. J Physiol. - 1993. - кн. 265.-С. C328-C336.

119. TangCha-Min, PresserF., MoradM. Амилоридът селективно блокира калциевия канал с нисък праг (Т) // Наука. -

1988. - кн. 240.-С. 213-215.

120. Timmermann D. B., Westenbroek R. E., Schousboe A., Catterall W. A. Разпределение на активирани с високо напрежение калциеви канали в култивирани гама-аминомаслени киселинни неврони от мозъчна кора на мишка // J. Neurosci. Рез. - 2002. - кн. 67(1). - С. 48-61.

121 Тимерман Даниел Б., Трине М. Лунд, Бо Белхаж, Арне Шусбо. Локализация и фармакологична характеристика на зависими от напрежението калциеви канали в култивирани неокортикални неврони // Int. J. Devl. неврология. - 2001. - кн. 19. - С. 1-10.

122. Tsien R. W., Lipscombe D., Madison D. V., Bley K. R. и Fox A. P. Множество видове невронни калциеви канали и тяхната селективна модулация // TINS. - 1988. - кн. 11. - N 10. - С. 1234-1239.

123. Turner T.J., Adams M.E., Dunlap K. Калциеви канали, свързани с освобождаване на глутамат, идентифицирани от омега-Aga-IVA // Science. - 1992. - кн. 258. - С. 310-313.

124. Wang X., Treistman S. N., Lemos J. R. Едноканални записи на N- и L-тип Ca2+ токове в неврохипофизни терминали на плъх // J. Neurophysiol. - 1993. - кн. 70. - С. 1617-1628.

125. Wang S. Y., Nau C., Wang G. K. Остатъци в Na+ канал D3-S6 сегмент модулират афинитета към батрахотоксин и локален анестетик // Biophys. J. - 2000. - Кн. 79. - С. 1379-1387.

126. White B. H., Kaczmarek L. K. Идентифициране на везикуларен басейн от калциеви канали в торбоклетъчните неврони на Aplysia californica // J. Neurosci. - 1997. - кн. 17. - С. 1582-1595.

127. Yang J., Ellinor P. T., Sather W. A., Zhang J. F., Tsien R. W. Молекулярни детерминанти на Ca2+ канали // Nature. - 1993. - кн. 366. - С. 158-161.

128. Йошида С., Мацуда Й., Самеджима А. Устойчиви на тетродотоксин натриеви и калциеви компоненти на потенциали за действие в ганглийни клетки на дорзалния корен на възрастна мишка // J. Neurophysiol. - 1978. - кн. 41. - С. 1096-1106.

129. Zhang J. F., Ellinor P. T., Aldrich R. W., Tsien R. W. Молекулярни детерминанти на зависимо от напрежението инактивиране в калциевите канали // Nature. - 1994. - кн. 372. - N 6501. - P. 97-100.

130. Zhang JF, Randall AD, Ellinor PT, Horne WA, Sather WA, Tanabe T., Schwarz TL, Tsien RW. Отличителна фармакология и кинетика на клонираните невронни Ca2+ канали има своите възможни двойници в невроните на ЦНС на бозайници // Neuropharmacology. - 1993. - кн. 32. - С. 1075-1088.

131. ZhangZ., Xu Y., Song H. и др. Функционални роли на Cav1.3 (alpha1D) калциевия канал в синоатриалните възли: прозрение, получено с помощта на генно-насочени нулеви мутантни мишки // Circ. Рез. - 2002. - кн. 90.-С. 981-987.

132. Zuhlke R.D., Pitt G.S., Deisseroth K., et al. Калмодулинът поддържа както инактивирането, така и улесняването на L-тип калциеви канали // Nature. - 1999. - кн. 399.-С. 159-162.

По правило лечението се свежда до корекция на антихипертензивната терапия и назначаването на лекарства, които подобряват микроциркулацията в тъканите. При неефективността на тези методи е показана хирургическа интервенция.

Някои лекарства от тази група (верапамил, дилтиазем) имат антиаритмични свойства.
Тези лекарства намаляват агрегацията ("залепването") на тромбоцитите, предотвратявайки образуването на кръвни съсиреци в коронарните съдове. Те проявяват антиатерогенни свойства, подобрявайки метаболизма на холестерола. АА защитават клетките, като инхибират липидната пероксидация и забавят освобождаването на опасни лизозомни ензими в цитоплазмата.

Класификация в зависимост от химичната структура

AK класификация:
Производни на дифенилалкиламина:

1-во поколение: верапамил (изоптин, финоптин);
2-ро поколение: анипамил, галопамил, фалипамил.

Бензотиазепинови производни:

1-во поколение: дилтиазем (кардил, дилзем, тилзем, дилакор);
2-ро поколение: Алтиазем.

Производни на дихидропиридин:

1-во поколение: нифедипин (коринфар, кордафен, кордипин, фенигидин);
2-ро поколение: амлодипин (Norvasc), исрадипин (Lomir), никардипин (Carden), нимодипин, низолдипин (Ciscor), нитрендипин (Bypress), риодипин, фелодипин (Plendil).

Дихидропиридиновите производни разширяват кръвоносните съдове, имат антихипертензивен и антиангинален ефект. Те не се използват за лечение на аритмии. Тези лекарства предизвикват повишаване на сърдечната честота. Техният ефект при ангина пекторис е по-изразен, отколкото при първите две групи.

Показания за употреба

ангина пекторис

За продължителна терапия се използват верапамил и дилтиазем. Те са най-показани при млади пациенти със съчетание на ангина пекторис със синусова брадикардия, артериална хипертония, бронхиална обструкция, хиперлипидемия, жлъчна дискинезия и склонност към диария. Допълнителни индикации за избора на тези лекарства са цереброваскуларна недостатъчност.

инфаркт на миокарда

При трансмурален миокарден инфаркт („с Q зъбец”) АК не са показани.

Хипертонична болест

АА са в състояние да предизвикат обратно развитие, да предпазват бъбреците и да не причиняват метаболитни нарушения. Поради това те се използват широко при лечение на хипертония. Особено показани са производните на нифедипин II поколение (амлодипин).

Нарушения на сърдечния ритъм

АК се използват за спиране и предотвратяване на пристъпи на суправентрикуларна тахикардия. Те също помагат за намаляване на сърдечната честота по време на. Тези лекарства се предписват и за лечение на суправентрикуларен екстрасистол.

При вентрикуларни аритмии АК са неефективни.

Странични ефекти

АК причиняват вазодилатация. В резултат на това може да се появят замайване, главоболие, зачервяване на лицето и сърцебиене. В резултат на нисък съдов тонус се появява оток на краката, глезените и стъпалата. Това важи особено за препаратите с нифедипин.
АК влошават способността на миокарда да се съкращава (отрицателен инотропен ефект), забавят сърдечната честота (отрицателен хронотропен ефект), забавят атриовентрикуларната проводимост (отрицателен дромотропен ефект). Тези нежелани реакции са по-изразени при производните на верапамил и дилтиазем.

При използване на препарати с нифедипин са възможни запек, диария, гадене и в редки случаи повръщане. Употребата на верапамил във високи дози при някои пациенти причинява тежък запек.
Доста рядко е да се появят кожни нежелани реакции. Те се проявяват със зачервяване, обрив и сърбеж, дерматит, васкулит. В тежки случаи е вероятно развитието на синдром на Lyell.

синдром на отнемане

Противопоказания

Производните на верапамил и дилтиазем не трябва да се предписват при атриовентрикуларен блок, систолна дисфункция на лявата камера, кардиогенен шок. Те са противопоказани при нива на систолично кръвно налягане под 90 mm Hg. чл., както и с антероградна проводимост по допълнителен път.